Podważona wiarygodność biomarkera dla leków immunologicznych

Marzena Gałaga
opublikowano: 07-07-2019, 18:48

Immunoterapia jest bez wątpienia przełomem w leczeniu chorych na wiele nowotworów. W terapii pacjentów z rakiem płuca leki immunoregulujące są w Polsce refundowane (w ramach programów lekowych), jednak tylko w chorobie uogólnionej, rozsianej. Obecnie pojawiła się immunoterapia, którą można zastosować w leczeniu radykalnym chorych na nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP).

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

O tym, czy leki immunologiczne powinni otrzymywać wszyscy chorzy na raka płuca, czy tylko ci, u których stwierdzono ekspresję PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych, mówiono podczas VII Konferencji Naukowej „Debaty Onkologiczne” (5-6 kwietnia w Warszawie). Argumenty przemawiające za tym, że ekspresja PD-L1 nie jest wiarygodnym markerem, przedstawił podczas debaty oksfordzkiej prof. dr hab. n. med. Piotr Potemski, kierownik Kliniki Chemioterapii Nowotworów Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w Wojewódzkim Wielospecjalistycznym Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika.

Uwarunkowania rejestracyjne dla pembrolizumabu

Prof. Piotr Potemski tłumaczył, że wskazania rejestracyjne leków immunologicznych stosowanych u chorych na raka płuca oparto na wynikach badań klinicznych z udziałem określonych grup pacjentów. We wskazaniach rejestracyjnych pembrolizumabu jest zapis dotyczący ekspresji C, ale — jak zaznaczył profesor — jest ona różna dla 1. i 2. linii leczenia (odpowiednio: w co najmniej 50 proc. komórek i w co najmniej 1 proc. komórek). Z kolei dla niwolumabu i atezolizumabu, stosowanych w drugiej linii leczenia, w ogóle nie ma konieczności oznaczania ekspresji PD-L1. Natomiast dla durwalumabu, wskazanego w leczeniu konsolidującym po chemioradioterapii, w rejestracji europejskiej istnieje taki wymóg.

Skąd wziął się warunek co najmniej 50-procentowej ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych dla pembrolizumabu w pierwszej linii terapii? Prof. Potemski wyjaśnił, że rejestracja nie mogła być inna, ponieważ do badania klinicznego III fazy, oceniającego skuteczność tego leku, kwalifikowano wyłącznie pacjentów z taką właśnie ekspresją, opierając się na retrospektywnych analizach dwóch wcześniejszych badań — KEYNOTE-001 i KEYNOTE-010.

W badaniu I fazy KEYNOTE-001 uczestniczyło niemal 500 pacjentów, z których tylko 20 proc. otrzymało pembrolizumab w pierwszej linii. Ekspresja PD-L1 nie była czynnikiem branym pod uwagę podczas kwalifikowania pacjentów do badania. Jednak po przeprowadzeniu retrospektywnej analizy wyników u wszystkich chorych, jako punkt odcięcia przyjęto właśnie 50-procentową ekspresję PD-L1 i to kryterium najlepiej różnicowało chorych pod względem bezpośrednich odpowiedzi na terapię.

Z kolei do badania II/III fazy KEYNOTE-010 zakwalifikowano chorych wcześniej leczonych. W tym wypadku kryterium kwalifikacji była ekspresja PD-L1 w co najmniej 1 proc. komórek nowotworowych. Pembrolizumab porównano w tym badaniu do docetakselu. Zaobserwowana korzyść w postaci wydłużenia czasu całkowitego przeżycia była niezależna od stopnia ekspresji PD-L1. Jedynie analizując wpływ leku na czas przeżycia wolny od progresji, można było odnieść wrażenie, że immunoterapia nie jest skuteczniejsza od chemioterapii, gdy ekspresja PD-L1 była mniejsza niż 50 proc.

„Dlatego wskazania rejestracyjne dla pembrolizumabu w pierwszej linii terapii nie mogły być inne” — podkreślił prof. Potemski. Czy to oznacza, że pembrolizumab nie jest skuteczny u pacjentów z ekspresją mniejszą niż 50 proc.? Tego nie wiadomo, bo tacy chorzy nie uczestniczyli w badaniu, na którego wynikach oparto rejestrację leku, ale zdaniem prof. Potemskiego — nie ma powodów, aby tak przypuszczać.

Kto odnosi korzyści z terapii niwolumabem

W przypadku niwolumabu stosowanego w pierwszej linii leczenia punktem końcowym badania III fazy był czas przeżycia wolny od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą co najmniej 5 proc., a nie czas całkowitego przeżycia. Badanie dało wynik negatywny, ale uczestniczyła w nim spora grupa chorych mających co najmniej 50-procentową ekspresję PD-L1. Nie odnieśli oni korzyści z leczenia tym lekiem i to zarówno w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji, jak i czasu całkowitego przeżycia.

„Jak to możliwe, że przy takiej samej ekspresji PD-L1 pembrolizumab działa, a niwolumab nie? Czy w tej sytuacji można powiedzieć o PD-L1, że jest wiarygodnym biomarkerem?” — pytał uczestników debaty prof. Potemski.
Jego kolejne pytanie dotyczyło wpływu ekspresji PD-L1 na skuteczność niwolumabu u pacjentów wcześniej leczonych systemowo. Okazuje się, że ekspresja PD-L1 u chorych na płaskonabłonkowego raka płuca w ogóle nie ma wpływu na skuteczność niwolumabu. A w przypadku chorych na raka niepłaskonabłonkowego? Wprawdzie można odnieść wrażenie, że większa ekspresja jest lepsza niż mniejsza, ale nie da się znaleźć wiarygodnego punktu odcięcia.

Znamienne jest także i to, że nawet dla przeciwciała anty-PD-L1, jakim jest atezolizumab, ekspresja PD-L1 nie wpływa na skuteczność w drugiej linii terapii.

Co wykazało badanie PACIFIC

Pozostaje jeszcze lek durwalumab, który w europejskiej rejestracji zawiera wymóg oceny ekspresji PD-L1, a w amerykańskiej nie. Powołano się na badanie III fazy PACIFIC, w którym durwalumab stosowano u pacjentów jako terapię podtrzymującą po jednoczasowej radykalnej chemioradioterapii. Do badania kwalifikowano pacjentów niezależnie od ekspresji PD-L1, którą oceniano retrospektywnie. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe — czas przeżycia wolny od progresji choroby oraz czas całkowitego przeżycia po zakończonej terapii — zostały osiągnięte w całej grupie.

Ekspresję PD-L1 udało się ocenić u 63 proc. badanych, a u 21 proc. była ona niższa niż 1 proc. Analiza dokonana w tej podgrupie wskazywała na wpływ durwalumabu na czas przeżycia wolnego od progresji, ale nie na czas całkowitego przeżycia. „Zwracam jednak uwagę, że nie przeprowadzano tu żadnej randomizacji pod względem ekspresji PD-L1. Nie wiemy zatem, czy rozkład czynników rokowniczych lub jakichkolwiek innych jest taki sam w tej małej grupie pacjentów. A może to mieć znaczenie, zwłaszcza w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia” — argumentował prof. Potemski.

W jego ocenie, traktując wyniki takich analiz dosłownie, powinniśmy także mieć wątpliwości, czy Europejczycy odnoszą podobne korzyści terapeutyczne, jak mieszkańcy Azji. Albo czy chorzy w bardzo dobrym stanie sprawności nie odnoszą mniejszych korzyści, niż ci będący tylko w dobrym stanie sprawności, bo to wydają się sugerować analizy podgrup. To oczywiście tylko przypadek wynikający z wielokrotnego testowania hipotez formułowanych post hoc i takie wyniki nie mogą stanowić dowodu wpływającego na praktykę kliniczną.

Przewidywanie skuteczności immunoterapii

Podsumowując znaczenie ekspresji PD-L1 w pierwszej linii leczenia, prof. Potemski stwierdził: „U chorych z dużą ekspresją PD-L1 pembrolizumab jest lepszy od chemioterapii, ale nie wiemy, czy jest też lepszy u chorych z mniejszą ekspresją, bo tacy chorzy nie byli włączani do badania rejestracyjnego. Śmiem przypuszczać, że u nich również jest lepszy. Natomiast niwolumab nie jest lepszy od chemioterapii, niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Nawet jeśli pacjenci mają ekspresję powyżej 50 proc., to nie ma żadnych różnic. A przecież są to dwa leki o identycznym mechanizmie działania”.

W drugiej linii leczenia ekspresja PD-L1 albo nie ma znaczenia dla skuteczności niwolumabu u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca oraz dla atezolizumabu, albo wyniki są niespójne, jak w przypadku niwolumabu u pacjentów z rakiem niepłaskonabłonkowym. Dla pembrolizumabu stopień ekspresji PD-L1 również nie ma znaczenia, ale zapisano ją w rejestracji, wyznaczając 1 proc. lub więcej, bo tylko takich chorych badano.

Z kolei w przypadku durwalumabu decyzja EMA, dopuszczająca np. sekwencyjną chemioradioterapię, a jednocześnie wprowadzająca wymóg obecności ekspresji PD-L1 była dla prof. Potemskiego zaskakująca i absurdalna. Natomiast rejestracja FDA, wskazująca na konieczność zastosowania jednoczasowej chemioradioterapii i w ogóle nieuwzględniająca ekspresji PD-L1, jest zgodna z projektem i wynikiem badania PACIFIC.

Według prof. Potemskiego, ekspresja PD-L1 nie pozwala przewidzieć skuteczności immunoterapii anty-PD-L1. A jego opinię, że PD-L1 nie jest wiarygodnym biomarkerem dla leków immunologicznych w niedrobnokomórkowym raku płuca, podzieliło 77,5 proc. lekarzy uczestniczących w głosowaniu, które odbyło się po debacie.

Tekst powstał na podstawie debaty oksfordzkiej, która odbyła się podczas VII Konferencji Naukowej  „Debaty Onkologiczne” (5-6 kwietnia w Warszawie). Partnerem wydarzenia była firma AstraZenca

PRZECZYTAJ TAKŻE: Zasadność badania ekspresji PD-L1 w kwalifikacji chorych na NDRP do immunoterapii - rozmowa z prof. Pawłem Krawczykiem

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Marzena Gałaga

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.