– Żeby zrozumieć mechanizm działania statyn, trzeba przywołać znany paradygmat — mówi prof. dr hab. n. med. Paweł Burchardt z Kliniki Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych UM oraz Oddziału Kardiologicznego Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu.

Hamowanie endo- i egzogennej syntezy cholesterolu

Profesor przypomina, że 2/3 całkowitej puli cholesterolu w organizmie stanowi cholesterol endogenny, który jest w przeważającej większości syntetyzowany w wątrobie. Cholesterol egzogenny jest dostarczany z pożywieniem do przewodu pokarmowego, skąd, w wyniku trawienia, trafia pod postacią soli kwasów żółciowych bezpośrednio do krążenia wrotnego lub, pod postacią chylomikronów, do naczyń krwionośnych i limfatycznych. Każda z tych dróg prowadzi związki lipidowe do wątroby, gdzie wraz z pulą endogenną stanowią substrat do produkcji lipoprotein o bardzo małej gęstości.

– Statyna jest tak ważna, ponieważ hamuje syntezę endogenną, czyli największą pulę cholesterolu w ustroju — zaznacza kardiolog.

Z kolei do hamowania wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego, czyli obniżania puli egzogennej, jest wykorzystywany ezetymib.

Trzecia broń do obniżania stężeń LDL

W przypadku nieskuteczności statyn i ezetymibu w walce z zaburzeniami gospodarki cholesterolowej, istotnym orężem są inhibitory białek PCSK9. By wytłumaczyć sposób działania tych leków, należy ponownie odwołać się do biochemii.

Gdy spada osoczowe stężenie LDL (lipoprotein o małej gęstości — frakcji przenoszącej cholesterol całkowity do komórek docelowych) w wyniku zastosowania statyny i ezetymibu, organizm chce dostosować się do nowych warunków. LDL-C jest mniej, więc komórki syntetyzują dużą liczbę receptorów dla nich, by zrekompensować ich niedobór osoczowy.

– To bardzo korzystne zjawisko (ang. up regulation), ponieważ pozwala na dalszą eliminację LDL z osocza (efektywnie wychwytywanych przez komórki). LDL w kompleksie ze swoim receptorem wnika do komórki wątrobowej i po oddysocjowaniu powraca na powierzchnię komórki pełnić ponownie swoją funkcję. Komórki wątrobowe chcą jednak ten proces regulować przez syntezę swoistych białek — PCSK9. Białka te, po przyłączeniu do receptora dla LDL, powodują, że receptor ulega zniszczeniu wewnątrz hepatocytu i nie powraca na jego powierzchnię. W efekcie liczba receptorów spada (zjawisko niekorzystne). Blokada tych białek (lub ich syntezy) stanowi trzeci oręż w leczeniu wysokich stężeń LDL (i cholesterolu całkowitego) — wyjaśnia prof. Burchardt.

Znajduje to uzasadnienie w wytycznych Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego (PTL/KLRwP/PTK/PTD/PTDL/PTNT 2021) i europejskich wytycznych dotyczących postępowania w zaburzeniach lipidowych (2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dislipidaemias). Statyna jest lekiem I rzutu. W sytuacji, gdy nie udaje się osiągnąć celu terapeutycznego, należy dołączyć inhibitor wchłaniania puli egzogennej cholesterolu (ezetymib), a w razie dalszej nieskuteczności — inhibitor PCSK9.

Podział statyn pod względem siły działania

Źródło: Wytyczne PTL/KLRwP/PTK/PTD/PTDL/PTNT (2021)

Czy w przypadku statyn istnieje efekt klasy?

– Wszystkie statyny hamują najistotniejszą dla powstawania cholesterolu reakcję, czyli redukcję 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA i powstawanie kluczowego substratu do produkcji cholesterolu, tzn. mewalonianu. W związku z tym biochemicznie istnieje efekt klasy — twierdzi prof. Burchardt.

Jak tłumaczy, cząsteczki statyn mają różne właściwości farmakologiczne, które mogą być odpowiednio wykorzystywane w celu dopasowania terapii do oczekiwań pacjentów. Cząsteczki różnią się typem metabolizmu, charakterem chemicznym, hepatoselektywnością, biodostępnością oraz efektem hipolipemizującym.

– Według reguły Robertsa, każda kolejna statyna charakteryzuje się o połowę wyższą siłą hipolipemizującą. A dodatkowo każda dawka danej statyny (reguła szóstek) zwiększa intensywność hipolipemizującą o ok. 6 proc. — przypomina profesor.

To umożliwiło podział statyn ze względu na siłę ich działania hipolipemizującego.

Ocena korzyści statynoterapii i połączeń lekowych

Z metaanaliz badań ze statynami wynika, że postępowanie hipolipemizujące z wykorzystaniem tych leków jest niezwykle skuteczne, a obniżenie stężenia LDL-cholesterolu poniżej progu 78 mg/dl prowadzi do zahamowania procesu miażdżycowego.

– Z innych badań wiemy także, że wczesne wdrożenie leczenia hipolipemizującego za pomocą statyny u osób z zaburzeniami gospodarki cholesterolowej na podłożu genetycznym opóźniało wystąpienie pierwszego epizodu sercowo-naczyniowego u tych pacjentów o kilkanaście lat — informuje kardiolog.

Jaki efekt można osiągnąć za pomocą różnych statyn?

– Przy bardzo intensywnym leczeniu statynami jesteśmy w stanie zredukować stężenie cholesterolu LDL ok. 50 proc. Przy umiarkowanym leczeniu statynami — o 30 proc. — dodaje ekspert.

Szacunkowe korzyści dotyczące obniżenia stężenia cholesterolu LDL przy zastosowaniu zalecanych schematów leczenia hipolipemizującego

Źródło: Wytyczne PTL/KLRwP/PTK/PTD/PTDL/PTNT (2021)

Dla kogo statyna w monoterapii

Podstawowe znaczenie ma określenie ryzyka sercowo-naczyniowego pacjenta. Ono determinuje cel terapeutyczny i wyznacza intensywność terapii hipolipemizującej.

– Siła terapii hipolipemizującej musi być dostosowana do wymaganego zakresu redukcji stężeń LDL — przekonuje prof. Burchardt.

Kardiolog przywołuje przykład pacjenta, u którego wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosi 120 mg/dl.

– U takiego pacjenta musimy wyznaczyć cel terapii. Jeżeli określimy go na 70 mg/dl, to konieczne będzie zredukowanie stężenia LDL o 50 ml/dl, co stanowi ok. 42 proc. A takimi właściwościami charakteryzują się statyny o bardzo intensywnej sile oddziaływania w swoich największych dawkach — wyjaśnia specjalista.

Algorytm leczenia dotyczący farmakologicznego obniżenia stężenia LDL-C

[KLIKNIJ w infografikę, żeby ją powiększyć]

Leczenie zaburzeń lipidowych statynami - PODSUMOWANIE

1. Statyna jest lekiem I rzutu w zaburzeniach hipolipemizujących ze względu na swoją skuteczność w hamowaniu endogennej syntezy cholesterolu.
2. Statyny są jednymi z najlepiej poznanych cząstek w farmakologii i ich zastosowanie znacznie wykracza poza efekt hipolipemizujący. Charakteryzują się szeregiem właściwości plejotropowych.
3. W przypadku statyn istnieje efekt klasy ze względu na to, że wszystkie te preparaty hamują tę samą reakcję enzymatyczną.
4. Każda ze statyn ma nieco odmienne właściwości farmakologiczne, które pozwalają na dobór terapii do określonego profilu pacjenta.
5. Monoterapia statyną jest możliwa u pacjentów, u których da się osiągnąć pożądany zakres redukcji stężeń LDL.
6. Zakres redukcji stężeń LDL dla statyn o największej sile działania w maksymalnych dawkach sięga ok. 50 proc.
7. Wyznaczenie celu terapii będzie determinowało zakres redukcji stężenia cholesterolu LDL, a w związku z tym dobór odpowiedniego preparatu.
8. W przypadku braku uzyskania celu terapeutycznego przy stosowaniu monoterapii, należy wdrożyć leczenie preparatami złożonymi.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Gdy pacjent nie toleruje leczenia statynami

COVID-19 a miażdżyca: czy statyny mogą łagodzić przebieg zakażenia SARS-CoV-2?