Personalizacja terapii w zaawansowanym czerniaku poprawia jej skuteczność

Jakie najważniejsze doniesienia dotyczące możliwości leczenia chorych na czerniaka przedstawiono podczas tegorocznych zjazdów światowych i polskich towarzystw onkologicznych oraz podczas Kongresu Onkologii Polskiej?

W 2021 r. pojawiło się wiele doniesień dotyczących nowych opcji terapeutycznych w leczeniu chorych na czerniaka. Część z nich odnosi się do całkiem nowych cząsteczek, których nie wykorzystywaliśmy dotychczas w leczeniu tego nowotworu. Przedstawiono także aktualizację wyników badań z udziałem już stosowanych kombinacji lekowych. To szczególnie ważne doniesienia, ponieważ odnoszą się do leków dostępnych w programie lekowym B.59 przeznaczonym dla chorych na zaawansowanego czerniaka.

W pierwszej kolejności omówię nowe opcje leczenia uzupełniającego. Badanie KEYNOTE 716 obejmowało chorych na miejscowo zaawansowanego czerniaka, bez potwierdzonej obecności przerzutów do węzłów chłonnych. Wyniki tego badania zostały po raz pierwszy opublikowane podczas tegorocznej konferencji Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO). Udowodniono w nich, że zastosowanie przez rok leczenia uzupełniającego, w stosunku do placebo, u chorych na grube czerniaki (w stopniu IIB i IIC), z ujemną biopsją węzła wartowniczego, poprawia przeżycia wolne od nawrotu choroby o ok. 7-8 proc. po roku od zakończenia leczenia. Jest to bardzo wczesna obserwacja i trudno przewidzieć, czy terapia uzupełniająca w omawianym wskazaniu stanie się standardem postępowania, ponieważ liczba chorych, którą należałoby leczyć, w stosunku do osiąganych korzyści, jest zbyt duża. To jednak pierwszy sygnał, że po dłuższym czasie obserwacji wspomniana różnica może być jeszcze bardziej przekonująca, a takie postępowanie staje się standardem w określonym wskazaniu.

Natomiast jeśli chodzi o czerniaki ze stwierdzonymi przerzutami do węzłów chłonnych, to w ostatnim czasie nie pojawiły się nowe metody terapii. Obecnie są dostępne 3 opcje leczenia w tym wskazaniu, które stosujemy zgodnie z kryteriami zawartymi w programie lekowym obowiązującym w Polsce.

Czy w przypadku zaawansowanego czerniaka pojawiły się nowe opcje terapeutyczne?

Są doniesienia, które pokazują, że niebawem pojawią się nowe terapie do zastosowania w IV stopniu zaawansowania czerniaka. Bardzo ważne są wyniki leczenia uzyskiwane dzięki wprowadzeniu połączenia niwolumabu z relatlimabem. To kombinacja leku anty-PD-1 z lekiem anty-LAG-3 — skojarzona immunoterapia, która o ponad 10 proc. poprawia wyniki przeżyć wolnych od progresji choroby w porównaniu ze standardową terapią anty PD-1. Co istotne, zastosowanie leczenia skojarzonego w grupie badanych pacjentów nie było bardziej toksyczne niż stosowanie monoterapii.

Prezentowane doniesienia są bardzo ważne, ponieważ dziś wiemy, że skuteczniejszą metodą terapii u chorych na przerzutowego czerniaka jest kombinacja ipilimumabu z niwolumabem. Jest ona jednak bardzo toksyczna, ponieważ ok. 60 proc. chorych, u których ją użyto, odczuwa bardzo silne skutki uboczne, będące powodem przerwania terapii. Zatem połączenia niwolumabu z ipilimumabem nie możemy zastosować u każdego z przerzutowym czerniakiem. W związku z tym, niwolumab z relatlimabem ma szansę zastąpić monoterapię niwolumabem, a może też leczenie skojarzone w podgrupach pacjentów, u których występuje większe ryzyko nawrotu choroby i przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Kiedy mówimy już o przerzutach do OUN muszę wspomnieć o wynikach badania dotyczącego skojarzonej immunoterapii z wykorzystaniem niwolumabu z ipilimumabem. Wykazano bowiem, że w grupie pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do OUN, wykrytymi jedynie w badaniach obrazowych, zastosowanie połączenia niwolumabu z ipilimumabem sprawia, że całkowity czas przeżycia chorych jest zbliżony do populacji pacjentów bez przerzutów do OUN. Niestety, w przypadku pacjentów z klinicznymi objawami przerzutów do OUN, zastosowanie u chorych przedstawionego schematu postępowania nie poprawia wyników przeżycia całkowitego.

Jakie jeszcze doniesienia dotyczyły terapii dostępnych dla polskich chorych na czerniaka?

Podczas konferencji ASCO i ESMO, a także Kongresu Onkologii Polskiej pokazano odległe wyniki dwóch badań: CheckMate 067 oraz COLUMBUS. W tym pierwszym 6,5-roczne przeżycie osiągnęło niemal 50 proc. chorych, u których zastosowano leczenie w postaci immunoterapii. Co więcej, u ok. 30 proc. leczonych w badaniu nie doszło do nawrotu choroby. Możliwe zatem, że są to pacjenci już całkowicie wyleczeni.

Badanie COLUMBUS natomiast dotyczy pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i potwierdzoną obecnością mutacji V600 w genie BRAF, u których stosowano kombinację enkorafenibu i binimetynibu. To połączenie jest dostępne w polskim programie lekowym od września 2020 r. Enkorafenib i binimetynib to najnowsza kombinacja inhibitorów BRAF i MEK. Odległe wyniki pokazują, że ok. 34 proc. chorych z zaawansowanym czerniakiem, u których zastosowano enkorafenib z binimetynibem przeżywa 5 lat. Efekt działania tych leków jest szczególnie widoczny w pierwszym okresie terapii. Mediana przeżyć całkowitych przy zastosowaniu tej kombinacji wynosi 33,6 miesiąca, co w przypadku leczenia ukierunkowanego molekularnie stanowi bardzo dobry wynik. Co więcej, połączenie enkorafenibu z binimetynibem ma dość korzystny profil toksyczności w porównaniu z innymi terapiami skojarzonymi dostępnymi w programie lekowym.

Na horyzoncie pojawiają się także nowe terapie skojarzone, takie jak połączenie leków antyangiogennych z lekami anty-PD-1, ale nie są one jeszcze testowane w badaniach klinicznych III fazy. W najbliższym czasie spodziewamy się jeszcze jednej rejestracji terapii, która tym razem dotyczy przerzutowego czerniaka gałki ocznej.

W ostatniej dekadzie bardzo się zmieniło leczenie chorych na czerniaka. Jak pan prowadził terapię 10 lat temu, a jak wygląda ona dziś w praktyce?

Podczas Kongresu Onkologii Polskiej przedstawiono wyniki przeżyć w części nowotworów w Polsce. Czerniak, oprócz raka gruczołu krokowego, jest tym nowotworem, w przypadku którego nastąpiła największa poprawa przeżyć względnych w ciągu ostatnich 10 lat. Aż o 14 punktów procentowych zwiększyła się średnia przeżywalność chorych na ten nowotwór w naszym kraju. To ogromny postęp, który świadczy o tym, że średnio co 7. chory ze zdiagnozowanym czerniakiem jest dziś dodatkowo uratowany.

Obserwowana poprawa przeżyć jest związana z dwoma elementami. Po pierwsze, dziś wykrywamy coraz więcej czerniaków na wczesnym etapie. Oznacza to, że w Polsce profilaktyka wtórna funkcjonuje dobrze, a nasi rodacy, gdy zauważą u siebie niepokojące objawy, zgłaszają się do lekarzy. Zawdzięczamy to przede wszystkim wielu prowadzonym w ostatnim czasie kampaniom społecznym, zapewne także Akademii Czerniaka, która stara się edukować społeczeństwo, ale także lekarzy różnych specjalności.

Po drugie, na przestrzeni ostatnich 10 lat całkowicie zmienił się dostęp do nowoczesnych, personalizowanych terapii. W 2011 r. mediana przeżycia chorych na przerzutowego czerniaka wynosiła ok. 6 miesięcy, obecnie w badaniach klinicznych wynosi ona ok. 3 lat. Jest pewna grupa pacjentów, która przeżywa nawet 10 lat. Niegdyś 5-letnie przeżycia obserwowaliśmy u ok. 2-3 proc. chorych na przerzutowe czerniaki, obecnie taki czas przeżywa ok. 40-50 proc. naszych pacjentów. Tak dobre efekty leczenia jesteśmy dziś w stanie osiągnąć dzięki zastosowaniu dwóch mechanizmów leków, które są dostępne w naszym kraju — immunoterapii oraz kombinacji leków ukierunkowanych molekularnie. Dzięki zmianom w programie lekowym i dostępowi do szerokiego wachlarza opcji terapeutycznych możemy stosować leki sekwencyjnie i w pewien sposób „żonglować” terapiami, tak aby zapewnić pacjentom precyzyjne, personalizowane leczenie.

Warto wspomnieć, że w ostatniej dekadzie dostęp do nowoczesnych opcji terapeutycznych we wszystkich nowotworach skóry uległ znaczącej poprawie. Obecnie chorzy na wszystkie niemelanocytowe nowotwory zaawansowane skóry mają dostęp do leków ukierunkowanych molekularnie lub do immunoterapii.

Jak w przypadku wymienionych kombinacji inhibitorów BRAF i MEK powinna wyglądać personalizacja terapii i co decyduje o wyborze właściwego połączenia?

W ostatnim czasie rutynowym postępowaniem u chorych na czerniaki stało się oznaczenie mutacji V600 w genie BRAF. Jest to stosowane już w III stopniu zaawansowania czerniaka, jeszcze przed pojawieniem się przerzutów odległych. Robimy to w celu dobrania choremu leczenia uzupełniającego lub przygotowania go do ewentualnej terapii systemowej.

Obecnie są dostępne 3 kombinacje terapii dla chorych, którzy kwalifikują się do leczenia inhibitorami BRAF/MEK. Połączenia tych inhibitorów stosujemy zawsze w przypadku pacjentów z szybko postępującymi zmianami o dużej masie, a także w przypadku zmian objawowych. Najczęściej pod uwagę bierzemy dwie kombinacje inhibitorów BRAF/MEK: enkorafenib i binimetynib oraz dabrafenib i trametynib. Odległe wyniki ich skuteczności są podobne, nieco lepsze w przypadku połączenia enkorafenibu z binimetynibem, ale różnią się one zdecydowanie profilem toksyczności. Przy nietolerancji jednego z rodzajów terapii program lekowy B.59 pozwala na zmianę schematu na inny dostępny w tym programie. Co więcej, jeśli kombinacje inhibitorów przestaną działać u danego pacjenta, możliwy jest powrót do terapii po upływie określonego czasu.

Kombinacja enkorafenibu z binimetynibem wydaje się być najciekawszą z dostępnych terapii pod względem profilu toksyczności. W jej przypadku nie obserwuje się występowania gorączek, szczególnie w takim stopniu, jak pojawiają się one przy zastosowaniu dabrafenibu z trametynibem. Stosowanie enkorafenibu z binimetynibem wiąże się najczęściej z wystąpieniem zaburzeń pracy układu pokarmowego, ale są to objawy, z którymi dobrze potrafimy sobie radzić w codziennej praktyce. To połączenie leków generalnie jest dobrze tolerowane przez naszych chorych. W przypadku połączenia dabrafenibu z trametynibem działaniem niepożądanym są gorączki, będące w dobie COVID-19 sporym wyzwaniem diagnostycznym. Wymagają różnicowania od infekcji COVID-19, co generuje koszty i dodatkową pracę w oddziałach onkologicznych. Elastyczny program lekowy pozwala nam dziś na personalizowanie i indywidualizowanie leczenia, także w zależności od sytuacji epidemiologicznej.

Jak dostęp do skutecznych, personalizowanych metod terapii wpływa na nastawienie chorych do leczenia?

Jeszcze dekadę temu rozpoznanie „zaawansowany czerniak” było dla pacjenta wyrokiem śmierci. Chorzy, po postawieniu diagnozy, mieli najczęściej przed sobą zaledwie kilka miesięcy życia. Dziś większość tych osób wie lub dowiaduje się, że zaawansowany czerniak to choroba, z którą mogą żyć, jak pokazują przytoczone przeze mnie wyniki badań, nawet kilka lat. Dodatkowo dziś chorzy na zaawansowane nowotwory mogą liczyć nie tylko na wsparcie onkologa, ale całego sztabu specjalistów, w tym także psychoonkologa. Dzisiejsze możliwości terapii to dla chorych leczonych 10 czy 15 lat temu pewnego rodzaju luksus.

Program lekowy leczenia zaawansowanego czerniaka jest obecnie realizowany w 27 ośrodkach w Polsce. To również bardzo ważne dla naszych chorych, ponieważ mają oni możliwość otrzymania najlepszej terapii bliżej miejsca swojego zamieszkania.

Niezwykle istotne jest także to, że podczas doboru określonej terapii, dysponując dziś szerokim wachlarzem opcji terapeutycznych, zawsze rozmawiamy z chorym o możliwych działaniach niepożądanych i staramy się wybrać najbardziej przez niego akceptowalny profil toksyczności. Obecnie leczenie onkologiczne to także terapie doustne (w przypadku inhibitorów BRAF i MEK), które chory może stosować w domu. Oczywiście, wymaga to ścisłej współpracy pacjenta z lekarzem i ośrodkiem onkologicznym prowadzącym leczenie. Taka sytuacja całkowicie zmienia rzeczywistość chorych na zaawansowane nowotwory. Personalizowane leczenie nie zawsze jest łatwe, szczególnie na początku, ale kiedy pacjent zrozumie ideę naszego postępowania i zda się na nasze doświadczenie, to współpraca jest dużo lepsza.

Trzeba jednak zauważyć, że prowadzenie leczenia w ramach programu lekowego jest dla placówek onkologicznych coraz bardziej obciążające. Wynika to przede wszystkim z faktu, że dziś leczymy chorych skutecznie, żyją oni dłużej, z czego się oczywiście bardzo cieszymy, ale też zdecydowanie dłużej wymagają fachowej opieki onkologicznej, co obciąża personel oddziałów. Aby usprawnić pracę tych oddziałów, potrzebne są rozwiązania systemowe, które zdejmą część obowiązków z onkologów, bo ich zadaniem jest przede wszystkim prowadzenie terapii.

W Narodowym Instytucie Onkologii jednym z takich rozwiązań było stworzenie stanowiska koordynatora immunoterapii, który zbiera wywiad od pacjenta, jest z nim w stałym kontakcie, kieruje go na odpowiednie badania. Dzięki takiej współpracy pacjent zgłasza się na wizytę do onkologa z kompletem niezbędnych do dalszego postępowania informacji. Na ich podstawie ustalany jest dalszy schemat działania. Praca koordynatora znacząco usprawnia całe postępowanie, sprawia także, że pacjent szybciej otrzymuje potrzebną pomoc. Mamy nadzieję, że w ślad za naszą placówką kolejne oddziały będą wprowadzać takie działania usprawniające pracę onkologów.

Czy zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK zmieniło jakość życia chorych na zaawansowanego czerniaka?

Jak wspomniałem, inhibitory BRAF i MEK to leki stosowane doustnie, co już wiąże się ze znaczną poprawą jakości życia naszych pacjentów. Także działania niepożądane, wynikające z zastosowania tych leków, są znacząco mniej dotkliwe dla chorych niż w przypadku terapii stosowanych przed laty. Problemem poruszanym przez klinicystów jest liczba tabletek przyjmowanych doustnie. Nasze doświadczenia pokazują jednak, że liczba przyjmowanych codziennie tabletek nie wpływa na jakość życia pacjenta. Może się ona jedynie wiązać z faktem przestrzegania lub nie zaleceń lekarskich.

Oczywiście, wszyscy chcielibyśmy dysponować lekiem łatwym w podaniu, a dodatkowo działającym długoterminowo, tak aby chory mógł go przyjmować np. raz w tygodniu. Niestety, dziś takie leki nie są jeszcze dostępne. Zatem wybierając terapię, powinniśmy skupić się przede wszystkim na skuteczności leku i jego profilu toksyczności oraz na wyedukowaniu pacjenta w zakresie konieczności przestrzegania zaleceń lekarskich.