Podczas zjazdu ASH 2022 nie przedstawiono przełomowych wyników badań, które mogłyby zmienić standard leczenia ostrej białaczki szpikowej (AML). Co prawda omówiono badania oceniające szereg nowych potencjalnych leków, najczęściej terapii celowanych, blokujących różne szlaki sygnalizacyjne ostrej białaczki szpikowej, jednak są one dopiero we wczesnej fazie. Pojawiło się natomiast kilka wartościowych prac, pokazujących, jak optymalnie wykorzystać zarówno znane od dawna i powszechnie stosowane cytostatyki, jak i nowe terapie, które zostały zarejestrowane w ciągu ostatnich 2-3 lat.

Gemtuzumab ozogamycyny: dla kogo, jaka dawka

W tym aspekcie bardzo ciekawe były dwie analizy przeprowadzone przez grupę brytyjską, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo gemtuzumabu ozogamycyny stosowanego albo w pojedynczej dawce 3 mg/m2 w pierwszym dniu leczenia indukującego, albo w dwóch dawkach - po 3 mg/m2 w pierwszej i czwartej dobie terapii. Badania te były dedykowane odpowiednio młodszym chorym na AML, poniżej 60. roku życia, i tym w starszym wieku - 60 plus.

U większości chorych (dotyczy obu grup wiekowych), a zwłaszcza u tych z grup korzystnego ryzyka, pojedyncza dawka gemtuzumabu ozogamycyny okazała się wystarczająca do uzyskania bardzo dobrych wyników leczenia. Natomiast podanie dwóch dawek tego leku wiązało się z nieco większą toksycznością hematologiczną. Niemniej jednak udało się wyodrębnić grupę pacjentów, którzy mogą odnieść szczególną korzyść z takiego bardziej intensywnego leczenia. Są to chorzy:

• z mutacją FLT3 i z towarzysząca mutacją nukleofosminy 1 (NPM1),
• w starszym wieku bez mutacji niekorzystnego ryzyka, u których planowane jest wykonanie transplantacji komórek krwiotwórczych.

U tych chorych zastosowanie dwóch dawek gemtuzumabu ozogamycyny przekłada się na poprawę całkowitego przeżycia.

Najkorzystniejsza dawka 
daunorubicyny

Podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów 2022 przedstawiono także wyniki badań grupy niemieckiej, które dały odpowiedź na dwa bardzo ważne i nadal aktualne pytania dotyczące standardowego leczenia indukującego chorych z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową:

• czy w leczeniu indukującym „3+7” daunorubicyna podana w dawce 90 mg/m2 daje lepsze efekty terapeutyczne niż w standardowo stosowanej dawce 60 mg/m2?
• czy podwójna indukcja jest potrzebna u chorych na AML, którzy dobrze odpowiedzieli na pierwszy cykl leczenia indukującego?

Okazało się, że daunorubicyna w dawce 90 mg/m2 nie przyczynia się ani do zwiększenia odsetka remisji, ani odsetka przeżyć całkowitych w porównaniu do dawki standardowej.

Z kolei u pacjentów z dobrą i wczesną odpowiedzią po pierwszej indukcji remisji, druga indukcja ma tylko umiarkowany wpływ na poprawę wyników leczenia i nie przynosi korzyści w zakresie przeżycia całkowitego.

Wysoka skuteczność 
wenetoklaksu

Możliwość poprawy wyników standardowego leczenia indukującego u chorych na AML była przedmiotem analizy naukowców z The University of Texas MD Anderson Cancer Center (USA). W badaniu II fazy ocenili oni skuteczność i bezpieczeństwo dołączenia wenetoklaksu - inhibitora białka antyapoptotycznego Bcl-2 (w dawce 400 mg doustnie od 2. do 8. dnia cyklu) do chemioterapii indukującej, która składała się z kladrybiny i pośrednich dawek cytarabiny stosowanych przez 5 dni, oraz darubicyny podawanej przez 3 dni.

U chorych z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka dzięki tak skonstruowanemu protokołowi odsetek całkowitych remisji wyniósł 96 proc. Z kolei śmiertelność w ciągu czterech tygodni od zakończenia leczenia nie przekraczała 2 proc., a po 8 tygodniach wyniosła tylko 3 proc. Co więcej, leczenie było bardzo dobrze tolerowane przez pacjentów. Należy podkreślić, że dołączenie wenetoklaksu do leczenia indukującego poprawiło istotnie jakość całkowitej remisji - u 90 proc. chorych uzyskano głębszą remisję, czyli bez mierzalnej choroby resztkowej.

Kladrybina, daunorubicyna i cytarabina w opornej AML

Na tle badań omawianych przez zagranicznych naukowców bardzo dobrze zaprezentowała się praca Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG). Przedstawiliśmy m.in. badania I fazy oceniające skuteczność kladrybiny dołączonej do nowej formuły liposomowej - daunorubicyny i cytarabiny (CPX-351) u chorych z oporną, nawrotową ostrą białaczką szpikową.

Dawka kladrybiny była stopniowo eskalowana w kolejnych kohortach, aby docelowo wynieść 5 mg. Okazało się, że właśnie taka dawka jest skuteczna, ponieważ remisję uzyskało blisko 80 proc. chorych, którzy ją otrzymali. Ponadto pacjenci dobrze tolerowali leczenie - nie obserwowano dodatkowej toksyczności. Należy jednak zwrócić uwagę, że kohorta chorych była poszerzana i aby ją zamknąć, planuje się włączyć do niej jeszcze jednego chorego. Wówczas zostaną wyciągnięte ostateczne wnioski dotyczące bezpieczeństwa takiego postępowania terapeutycznego.

Wenetoklaks z azacytydyną w nieintensywnej terapii AML

Na zjeździe ASH 2022 mówiono także o formach terapii nieintensywnej w AML. Tego tematu podjęli się autorzy badania VIALE-A, które było podstawą rejestracyjną wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną u starszych chorych na ostrą białaczkę szpikową, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Ta dojrzała analiza została przeprowadzona w momencie, gdy wszyscy chorzy włączeni do badania osiągnęli już zaplanowany wcześniej statystycznie określony punkt czasu trwania leczenia.

Potwierdzono nie tylko bezpieczeństwo, lecz także skuteczność takiego połączenia lekowego. Przy dłuższym okresie obserwacji okazało się, że w grupie leczonej wenetoklaksem i azacytydyną ryzyko zgonu zmniejszyło się o blisko 42 proc., a mediana czasu trwania całkowitej remisji wynosiła 22 miesiące, czyli blisko 2 lata. To są naprawdę znakomite wyniki leczenia. Analiza ta ugruntowała pozycję wenetoklaksu w skojarzeniu z azacytydyną w terapii chorych na ostrą białaczkę szpikową, niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii. Obecnie jest to absolutny standard postępowania i wszystkie nowe leki, które się pojawiają, są dołączane do tego dubletu.

Jednocześnie pojawiły się badania pozwalające wyodrębnić czynniki genetyczne, które mogą przewidywać gorszą odpowiedź na leczenie wenetoklaksem w połączeniu z azacytydyną. Należą do nich obecność mutacji: genu TP53, K-RAS/ N-RAS czy ASXL1.

Efekt połączenia: magrolimab, wenetoklaks i azacytydyna

Obecnie prowadzi się wiele badań oceniających potencjał nowych cząsteczek i przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorych na ostrą białaczkę szpikową. Dowodem na to jest znacznie większa liczba sesji ustnych dedykowanych AML podczas 64. zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów niż jeszcze 2-3 lata temu.

Moim zdaniem, jednym z najbardziej obiecujących leków jest magrolimab - przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw antygenowi CD47, które jest tzw. inhibitorem punktu kontroli makrofagów. W badaniach wczesnej fazy wykazano, że dołączenie magrolimabu do wenetoklaksu i azacytydyny jest skuteczną opcją w I linii leczenia u chorych z nowo rozpoznaną ostrą białaczkę szpikową.

Terapia ta jest szczególnie efektywna u chorych z mutacją TP53, która wiąże się z bardzo niekorzystnym rokowaniem. Obecność tej mutacji jest związana z opornością na konwencjonalną chemioterapię, stąd leczenie tej grupy chorych jest nadal niezaspokojoną potrzebą medyczną. Tymczasem dołączenie magrolimabu do wenetoklaksu z azacytydyną pozwala uzyskać remisję u 64 proc. chorych, a także blisko 70 proc. remisji z ujemną minimalną chorobą resztkową.

Przeprowadzono również analizę porównującą to trójlekowe skojarzenie z wenetoklaksem w połączeniu z lekami hipometylującymi u chorych na ostrą białaczkę szpikową z mutacją TP53. Było to porównanie case matched study, w którym pacjenci zostali dobrani w taki sposób, aby byli porównywani nie tylko pod względem wieku i płci, ale również grup ryzyka czy schorzeń dodatkowych. Okazało się, że połączenie magrolimabu, wenetoklaksu i azacytydyny znamiennie wydłuża przeżycie całkowite u chorych z mutacją TP53 w porównaniu do standardu HMA+Ven.

Inhibitory meniny metodą 
terapii celowanej?

Inną grupą leków, z którą wiąże się przyszłość terapii AML, są inhibitory meniny. W badaniach wczesnej fazy wykazują one skuteczność w ostrej białaczce szpikowej z rearanżacją genu MLL (ang. mixed-lineage leukemia) lub z mutacją nukleofosminy 1 (NPM1).

Rearanżacja genu MLL prowadzi do ekspresji białka fuzyjnego MLL. Z kolei mutacje genu NPM1 powodują nieprawidłową ekspresję białka NPM1. Białka fuzyjne MLL i NPM1 wchodzą w interakcje z różnymi innymi białkami. Jednym z nich jest menina. Interakcja między meniną a białkiem MLL czy NPM1 odgrywa kluczową rolę w rozwoju białaczki. Tzw. inhibitory meniny blokują możliwość tworzenia takich kompleksów, a więc „wyłączają” mechanizmy, które leżą u podłoża rozwoju ostrej białaczki szpikowej. Podczas kongresu ASH 2022 zaprezentowano co najmniej dwa działające w ten sposób leki.

Pierwszym z ich jest doustnie podawany revumenib. Odsetek odpowiedzi na leczenie po zastosowaniu tej cząsteczki u chorych z oporną i/lub nawrotową AML wyniósł 53 proc., a remisję z ujemnym stanem minimalnej choroby resztkowej uzyskano u 56 proc. badanych. Należy podkreślić, że revumenib został w tym przypadku zastosowany w monoterapii.

Druga cząsteczka to ziftomenib, który wydaje się być bardziej skuteczny u chorych z mutacją nukleofosminy 1 (NPM1) niż rearanżacją genu MLL. Lek ten ma akceptowalną toksyczność, choć częściej niż revumenib prowadzi do rozwoju tzw. zespołu różnicowania DS (ang. differentiation syndrome), który jednak dobrze poddaje się leczeniu.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): szansa na przełom w leczeniu [ASH 2022]

Chłoniak Hodgkina: nowe perspektywy dla chorych [ASH 2022]

Postępowanie w zespołach mielodysplastycznych jest wciąż doskonalone [ASH 2022]