Wyróżnia się dwie linie podziału ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), które determinują sposób leczenia. Pierwszą jest podział na podtyp Philadelphia-dodatni (Ph+), czyli z obecnością translokacji (9:22), lub na Philadelphia-ujemny (Ph-), w przypadku którego nie stwierdza się obecności tej aberracji chromosomowej. Druga linia podziału to ostre białaczki limfoblastyczne B komórkowe i ostre białaczki limfoblastyczne T komórkowe.

Od dłuższego czasu algorytmy leczenia pacjentów Ph+ i Ph- są coraz bardziej rozbieżne. U chorych z Philadelphia-ujemną postacią ostrej białaczki limfoblastycznej podstawę leczenia stanowi chemioterapia. Obecnie dąży się do jej eskalacji, w związku z tym klinicyści starają się intensyfikować chemioterapię zgodnie z protokołami pediatrycznymi, w których dawki leków cytostatycznych są nie tylko bardziej intensywne, ale też gęstsze niż w protokołach przeznaczonych dla dorosłych. Jednak takie postępowanie stosuje się tylko u pacjentów młodszych - do 40. roku życia. Natomiast u chorych na ALL z obecnością chromosomu Philadelphia podstawą leczenia stanowią inhibitory kinazy tyrozynowej, czyli terapia celowana, skojarzona z bardzo umiarkowaną bądź wręcz minimalną - jeśli chodzi o intensywność - chemioterapią. Zarówno w Philadelphia-ujemnej, jak i dodatniej postaci ostrej białaczki limfoblastycznej jako leczenie docelowe rozważana jest allogeniczna transplantacja komórek krwiotwórczych.

Philadelphia-ujemna postać ostrej białaczki limfoblastycznej: znaczenie ma intensyfikacja chemioterapii

Podczas zjazdu ASH 2022 pojawiły się doniesienia dotyczące wszystkich ww. podtypów ostrej białaczki limfoblastycznej i różnych grup wiekowych. Jednym z nich jest retrospektywna analiza naukowców ze Stanów Zjednoczonych, która objęła chorych Philadelphia-ujemnych w wieku od 15 do 39 lat, a więc młodzież i młodych dorosłych. W sumie w badaniu wzięło udział 490 pacjentów leczonych w latach 2007-2020, u których zastosowano albo tradycyjny protokół, przewidziany dla pacjentów dorosłych, albo protokół inspirowany tym przeznaczonym dla pacjentów pediatrycznych, w którym chemioterapia jest bardziej intensywna.

Okazało się, że eskalacja dawki chemioterapeutyków wiązała się ze znacznie większym prawdopodobieństwem przeżycia, które po 10 latach sięgało 80 proc. (wobec 50 proc. dla protokołów przewidzianych dla dorosłych). Badanie to potwierdza, jak bardzo istotna jest intensyfikacja chemioterapii u młodych dorosłych z Philadelphia-ujemnym podtypem ALL.

Terapia konsolidacyjna z zastosowaniem blinatumomabu skuteczna u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną B komórkową i ujemnym stanem minimalnej choroby resztkowej

Bardzo interesujące są również wyniki innego prospektywnego badania prowadzonego w USA i kilku ośrodkach kanadyjskich, o nazwie ECOG-ACRIN E1910. Dotyczyło ono chorych na Philadelphia-ujemną postać ostrej białaczki limfoblastycznej B komórkowej, w przedziale wiekowym 30-70 lat. Przypomnę, że leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej tradycyjnie składa się z fazy indukcji, konsolidacji, a dalej podtrzymywania albo transplantacji komórek krwiotwórczych. W omawianej analizie naukowcy zastosowali innowacyjne rozwiązanie polegające na wprowadzeniu w ramach konsolidacji, a więc w drugiej fazie leczenia, blinatumomabu - przeciwciała bispecyficznego, rozpoznającego antygen CD19 i angażującego limfocyty T w walkę z komórkami białaczkowymi. Zastosowano je u chorych, którzy po leczeniu indukującym uzyskali ujemny stan minimalnej choroby resztkowej.

Pacjenci ci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pierwsza otrzymywała konwencjonalną chemioterapię, a druga - blinatumomab z tradycyjną chemioterapią, ale sekwencyjnie. Takie połączenie znacznie poprawiło wskaźnik 5-letnich przeżyć całkowitych, który wyniósł 80 proc. (vs 55 proc. w ramieniu kontrolnym). Autorzy badania postulują więc, aby konsolidacja z zastosowaniem blinatumomabu w skojarzeniu z chemioterapią była nowym standardem leczenia chorych na Ph- ostrą białaczkę limfoblastyczną B komórkową, będących w pierwszej całkowitej remisji, z ujemnym stanem minimalnej choroby resztkowej. Podobnego zdania jest międzynarodowe środowisko specjalistów i ja również podzielam tę opinię. Wierzę, że blinatumomab wkrótce zostanie w tym wskazaniu zarejestrowany, a także objęty refundacją naszym kraju.

Inotuzumab ozogamycyny nadzieją dla starszych pacjentów

Kolejne badanie również dotyczyło pacjentów z Philadelphia-ujemną ostrą białaczką limfoblastyczną B komórkową, ale powyżej 55. roku życia. To grupa chorych, u których nie można stosować bardzo intensywnej chemioterapii. Zwykle nie kwalifikują się też oni do transplantacji komórek krwiotwórczych ze względu na choroby towarzyszące. W związku z tym u tych pacjentów rokowania są niekorzystne. Jeszcze do niedawna szansa wyleczenia nie przekraczała 15-20 proc. Natomiast różne grupy robocze próbują modyfikować obecne metody leczenia, zastępując w fazie indukcji intensywną chemioterapię terapią bardziej celowaną - inotuzumabem ozogamycyny. To przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD22, sprzężone z cząsteczką toksyny. Jego aktywność przeciwnowotworowa polega na tym, że rozpoznaje komórki białaczkowe, do wnętrza których wprowadza toksynę prowadząc do ich śmierci.

W omawianym badaniu grupy niemieckiej, w którym wzięło udział 45 chorych od 56. do 80. roku życia (mediana wieku to 64 lata), leczenie indukujące było oparte wyłącznie na inotuzumabie ozogamycyny, który okazał się dużo lepiej tolerowany niż tradycyjna chemioterapia, a także bardziej skuteczny. U wszystkich chorych, u których zastosowano to przeciwciało monoklonalne, udało się uzyskać całkowitą remisję, a prawdopodobieństwo przeżycia po trzech latach sięgało 70 proc. Jednak czas obserwacji w tym badaniu nie był długi, dlatego trzeba się liczyć z tym, że u części z tych chorych dojdzie do nawrotu choroby. Jednak mimo to wydaje się, że jest to ogromny postęp, szczególnie gdy porównamy prezentowane wyniki z danymi historycznymi. Wszystko wskazuje na to, że inotuzumab ozogamycyny stanie się nowym standardem postępowania u starszych pacjentów z Ph- ostrą białaczkę limfoblastyczną B komórkową.

Terapia CAR-T u chorych na oporną/nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną T komórkową

Standardem postępowania u chorych na T komórkową ostrą białaczkę limfoblastyczną jest intensywna chemioterapia, a następnie transplantacja allogenicznych komórek krwiotwórczych lub leczenie podtrzymujące. Jednak u części pacjentów choroba nawraca lub jest oporna na leczenie. Szansą dla nich może być forma terapii ratunkowej Anti-CD7 CAR-T, która została opracowana przez chińskich naukowców.

Terapia CAR-T-cells polega na pobraniu z krwiobiegu pacjenta jego limfocytów T, które mają zdolność niszczenia nowotworu. W laboratorium za pomocą metod inżynierii genetycznej komórki te zostają zaprogramowane w taki sposób tak, aby potrafiły rozpoznać antygeny znajdujące się na powierzchni komórek nowotworowych. Po odpowiedniej stymulacji i namnożeniu zostają podane pacjentowi dożylnie. W organizmie chorego rozpoznają i niszczą komórki nowotworowe. Problem polega na tym, że oprócz komórek białaczkowych niszczone są również prawidłowe limfocyty T. Dlatego taka terapia może być rozważana tylko jako forma leczenia pomostowego przed allogeniczną transplantacją komórek krwiotwórczych, dzięki której zniszczony układ odpornościowy zostaje odbudowany za pomocą komórek krwiotwórczych dawcy.

Taka właśnie była koncepcja badaczy z Chin, którzy zaprojektowali komórki CAR-T i zastosowali je u chorych z nawrotową i oporną ostrą białaczką limfoblastyczną T komórkową. W badaniach wczesnych faz wzięło udział 53 chorych od 2. do 47. roku życia (mediana wieku wynosiła 22 lata). U 96 proc. pacjentów uzyskano całkowitą remisję z ujemnym stanem minimalnej choroby resztkowej. U 80 proc. wykonano następnie allogeniczną transplantacją komórek krwiotwórczych, po której prawdopodobieństwo przeżycia po roku wynosiło 70 proc. Czas obserwacji w tym badaniu jest krótki, ale jego wyniki dają nadzieję pacjentom, dla których do tej pory nie było żadnej formy immunoterapii, czy też terapii celowanej.

Rewolucyjne wyniki badania z udziałem dorosłych pacjentów z obecnością chromosomu Philadelphia

Inne istotne badanie dotyczyło pacjentów z Philadelphia-dodatnią postacią ostrej białaczki limfoblastycznej, w przypadku której, jak wspomniałem, podstawą leczenia są inhibitory kinazy tyrozynowej. Jak dotąd jedynym zarejestrowanym lekiem do stosowania w pierwszej linii leczenia jest imatynib. Podając go w skojarzeniu z mało intensywną chemioterapią można uzyskać remisję u prawie 100 proc. chorych. Jednak nie jest ona trwała, dlatego należy dążyć do allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych.

Tymczasem grupa z Houston z MD Anderson Cancer Center (USA) zaproponowała zupełnie inny schemat postępowania. W ich badanu wzięło udział 40 chorych od 20. do 83. roku życia (mediana wieku wynosiła 57 lat) z Philadelphia-dodatnią postacią ostrej białaczki limfoblastycznej. U tych pacjentów w leczeniu indukującym zastosowano blinatumomab (przeciwciało bispecyficzne anty CD3/anty CD19) w skojarzeniu z ponatinibem, czyli inhibitorem kinazy tyrozynowej trzeciej generacji – najsilniejszym przedstawicielem tej grupy leków. Całkowitą remisję uzyskano u 96 proc. chorych. Tylko u jednego pacjenta w pierwszej całkowitej remisji wykonano allogeniczną transplantację komórek krwiotwórczych. Natomiast u pozostałych zastosowano leczenie podtrzymujące ponatinibem przez minimum 5 lat. Wskaźniki przeżycia całkowitego są absolutnie rewelacyjne – po 3 latach wyniosły 95 proc. Jeszcze 10 lat temu takie wyniki były traktowane jako science fiction, szczególnie biorąc pod uwagę, że nie stosowano tu chemioterapii i transplantacji. Nie ma więc najmniejszych wątpliwości, że skojarzenie blinatumomab z ponatinibem powinno stać się standardem postępowania u chorych na ALL Ph+. Niewątpliwie jest to doniesienie, które zmieni praktykę kliniczną o 180 stopni. Oczekujemy więc na rejestrację tych cząsteczek.

Odpowiednia modyfikacja już dostępnych schematów leczenia również może dawać spektakularne wyniki

Wyniki badań przedstawione podczas zjazdu ASH 2022 dotyczyły także cząsteczek, które są już dostępne w leczeniu chorych na ALL. Moje zainteresowanie wzbudziły doniesienia grupy niemieckiej, które jest wycinkiem z prospektywnego badania klinicznego GMALL 08/2013, a które dotyczyło pacjentów od 18. do 55. roku życia z T-komórkową ostrą białaczką limfoblastyczną, bądź T komórkowym chłoniakiem limfoblastycznym. Strategia naukowców polegała na intensyfikacji chemioterapii, w szczególności na eskalacji dawek asparaginazy i metotreksatu. W dużej grupie 281 chorych uzyskano bardzo satysfakcjonujące wyniki. Odsetek całkowitych remisji wynosił ok. 90 proc. Jednak co istotne, wskaźniki przeżycia całkowitego po 3 latach wyniosły 78 proc. To wyniki, których do tej pory nie opisywano w literaturze dla tej grupy chorych. W związku z tym niekoniecznie zawsze musimy szukać innowacji - odpowiednio manewrując dostępnymi lekami również można osiągnąć znakomite wyniki leczenia.