Opóźnienie dializoterapii u chorych na ADPKD jest naszym celem

Monika Rachtan
opublikowano: 11-03-2021, 08:22
aktualizacja: 11-03-2021, 09:55

Zastosowanie leczenia z lekiem blokującym receptory V2 dla ADH spowalnia powiększanie się torbieli w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD). Pozwala to opóźnić konieczność rozpoczęcia dializoterapii nawet o 5-7 lat. O największych wyzwaniach związanych z leczeniem ADPKD rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Tomaszem Stomporem z Kliniki Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych w Olsztynie

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Prof. dr hab. n. med. Tomasz Stompór
Prof. dr hab. n. med. Tomasz Stompór

Na czym polega autosomalnie dominująca postać zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD)? Kogo najczęściej dotyka?

Zacznę od pewnej polemiki natury językowej. Staram się promować nazwę „wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco”, unikając słowa „zwyrodnienie”. Jest to bowiem nomenklatura zgodna z angielską nazwą choroby (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease; ADPKD). Chorobę nazywano „zwyrodnieniem” przed poznaniem jej genetycznego podłoża (stąd nazwa łacińska – degeneratio polycystica renum). A teraz przechodzę do istoty zagadnienia. ADPKD jest związana z mutacjami genów kodujących białka nazywanych policystynami (mamy typ pierwszy choroby, związany z mutacją genu dla policystyny 1, ok. 85 proc. ogółu pacjentów oraz typ 2 – policystyna 2, pozostałe 15 proc.). Niestety, przebieg i rokowanie w częstszej postaci są gorsze. Choroba należy do szerokiego kręgu chorób rzadkich określanych jako ciliopatie – wiele komórek naszego organizmu, w tym komórki cewek nerkowych, jest bowiem wyposażonych na swojej powierzchni w rzęski (cilia). W przypadku cewek nerkowych rzęski takie, skierowane do światła cewek, są obmywane przez przesącz nerkowy i pełnią funkcję „anten”, dzięki którym komórka zbiera informacje o składzie przesączu i jego przepływie (pełnią więc funkcję chemo- i mechanoreceptorów). Mutacje, a w konsekwencji utrata czynności policystyny 1 lub 2 powodują, że komórka otrzymuje (mówiąc obrazowo) fałszywy obraz otaczającej rzeczywistości i zaczyna zachowywać się niezgodnie ze swoją „specjalizacją”.

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalnie dominujący, a więc dotyczy zarówno kobiet, jak i mężczyzn, w mniej więcej równych proporcjach.

Ile osób cierpi na tę chorobę?

Ocenia się, że mutacja występuje z częstością 1 na 800-1000 urodzeń (nie wypełnia zatem ścisłej definicji choroby rzadkiej – 1 na 1500 lub więcej urodzeń, choć jak wiemy, jest to definicja umowna). W większości krajów wysokorozwiniętych 8-10 proc. ogółu pacjentów dializowanych ma schyłkową niewydolność nerek właśnie z powodu ADPKD. Nie mniej niż 10 proc. chorych żyjących z przeszczepioną nerką ma także tę właśnie chorobę (choć przypuszczam, że wśród pacjentów po przeszczepieniu odsetek ADPKD jest wyższy, ponieważ pacjenci ci osiągają krańcowe stadium niewydolności nerek w młodym wieku, a zatem mają mniej przeciwwskazań do transplantacji i większą szansę na otrzymanie przeszczepu). Można zatem bez ryzyka większego błędu przyjąć, że ok. 1500-2000 osób jest w Polsce dializowanych z powodu ADPKD, a co najmniej 2000 ma z tego powodu przeszczepioną nerkę. Każdy z tych pacjentów reprezentuje rodzinę, w której są zazwyczaj kolejne 2, 3 chorujące osoby we wcześniejszych stadiach ADPKD (dominujące dziedziczenie oznacza bowiem 25-proc. ryzyko przekazania choroby dzieciom, gdy choruje jedno z rodziców). Może to oznaczać 15-20 000 chorych – niestety nie są mi znane żadne dokładne statystyki pochodzące z naszego kraju. Bywa tak, że lekarz opiekuje się jednocześnie kilkoma członkami rodziny, z których jeden jest już dializowany, inny – po transplantacji, a kolejny kontroluje się w „przeddializacyjnej” poradni nefrologicznej.

Jak rozwija się ADPKD? Jakie są objawy tej choroby?

Chociaż choroba jest uwarunkowana genetycznie, dzieci rodzą się całkowicie zdrowe (mutacja „programuje” bowiem jej rozwój na późniejszy okres życia). W istocie już bardzo wcześnie rozwijają się tzw. mikrotorbiele nerek. Komórki cewek nerkowych „oszukiwane” przez swoje niesprawne rzęski zmieniają swój fenotyp z wysokozróżnicowanego, resorbującego (wiemy wszak, że komórki te modyfikują skład moczu poprzez resorpcję uprzednio przesączonych substancji, zakwaszanie, zagęszczanie) na „odróżnicowany” (komórka traci swoją specjalizację, „odmładza” i ponownie staje się zdolna do podziałów). Ta zdolność sprawia, że na przebiegu cewki nerkowej pojawia się uwypuklenie, które stopniowo powiększa się, a następnie przekształca w otoczony warstwą komórek pęcherzyk – powstaje mikrotorbiel. Komórki ze zmutowaną policystyną zaczynają teraz pompować wodę i elektrolity do światła takiej mikrotorbieli – zaczyna się ona rozrastać. Problem polega na tym, że opisany proces rozwija się w większości nefronów i na różnych odcinkach danego nefronu. Stąd w opisie USG lub TK w zaawansowanej ADPKD przeczytamy zdanie „w obu nerkach stwierdzono niepoliczalną liczbę torbieli”. Torbiele się rozrastają nawet do rozmiarów kilku centymetrów, zastępują tkankę nerkową, uciskają resztki pozostałego pomiędzy nimi zdrowego miąższu, modelują tętnice wewnątrznerkowe, uciskają narządy otaczające. Nerki, których długość to przeciętnie 10-11 cm, rozrastają się (w osi długiej mierząc nawet 30 cm, sięgając do przepony do spojenia łonowego), ulegają zniekształceniu (mają „guzowaty” wygląd) i dosłownie rozpychają w brzuchu. Proces – choć nie zawsze idealnie symetryczny – zawsze dotyka obu nerek.

Objawy nerkowe to oczywiście stopniowa utrata zdolności filtracyjnej – pojawia się i pogłębia przewlekła choroba nerek skutkująca ich niewydolnością. Procesy, które opisałem powyżej, toczą się powoli i podstępnie przez wiele lat, wywołują objawy kliniczne (a w badaniach obrazowych widać już wyraźnie torbiele) zazwyczaj ok. 30. roku życia. W ADPKD typu 1 większość pacjentów ok. 40.-50. roku życia osiąga stadium schyłkowe niewydolności nerek i musi rozpocząć dializoterapię (w ADPKD2 następuje to później, czasem nie dochodzi w ogóle do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek, ale jak wspomniałem, tylko 15% chorych ma tę lepiej rokującą mutację). Zdarza się jednak, że zaawansowana niewydolność nerek rozwija się wcześniej. Wielkie, szybko rosnące torbiele nerek są też przyczyną uporczywych i silnych dolegliwości bólowych, może dochodzić do pęknięć torbieli i krwotoków z torbieli (do układu kielichowo-miedniczkowego z krwiomoczem, do światła torbieli z powstaniem krwiaka wewnątrznerkowego, a także do przestrzeni pozaotrzewnowej). Zawartość torbieli może także ulec zakażeniu. Należy podkreślić, że ADPKD nie wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju raka nerki, ale jeżeli u pacjenta pojawiłby się nowotwór, jest go trudniej znaleźć wśród niepoliczalnych torbieli w badaniu USG (oczywiście TK lub MRI radzą tu sobie bezbłędnie).

ADPKD wpływa na pracę nerek i wywołuje także inne poważne schorzenia. Z jakimi chorobami współwystępującymi musi się mierzyć pacjent?

Tak, to wiele objawów pozanerkowych. W nazwie choroby jest mowa o torbielach nerek, tymczasem jest to wielotorbielowatość wielu narządów – w tym wątroby, trzustki, jajników czy pęcherzyków nasiennych. W większości przypadków nie prowadzi to jednak do niewydolności wymienionych narządów (choć torbiele wątroby często wywołują objawy związane z ich wielkością i objętością, sporadycznie upośledzają czynność wątroby lub wywołują cholestazę). Częstsze w ADPKD są także wady zastawek serca, uchyłkowatość jelita grubego; ADPKD zawsze towarzyszy nadciśnienie tętnicze. Jednak najpoważniejszą konsekwencją mutacji (obok objawów nerkowych) jest aż 10-krotnie wyższa w porównaniu z ogółem populacji skłonność do powstawania tętniaków dużych tętnic wewnątrzczaszkowych. To z kolei oznacza, że u pacjentów z tą chorobą znacznie wyższe jest ryzyko krwotoków wewnątrzczaszkowych, występują one przeciętnie o 10 lat wcześniej niż udary krwotoczne wśród ogółu populacji.

Jak zmienia się życie pacjenta wraz z postępem choroby?

Do 30. roku życia toczy się ono zazwyczaj całkowicie normalnie (choć oczywiście wielu pacjentów żyje ze świadomością nieuchronności wystąpienia objawów – czasem jest to tylko obawa, czasem pewność, jeżeli w badaniu obrazowym wykonanym w młodszym wieku widać już torbiele). Warto może dodać, że ze względu na bardzo jednoznaczne kryteria obrazowe pozwalające na rozpoznanie choroby oraz brak „wczesnych” terapii nie wykonuje się badań genetycznych (poza bardzo ścisłymi wskazaniami). Kolejne lata to narastanie opisanych powyżej objawów wynikających ze wzrostu torbieli oraz ich ucisku na narządy otaczające; wreszcie –spektrum objawów związanych z narastającą niewydolnością nerek. Rozpoczęcie dializ w młodym wieku to bardzo poważne ograniczenie normalnej aktywności i pogorszenie jakości życia. Na szczęście wielu chorych otrzyma nerkę dzięki transplantacji. Tragedią dla pacjenta jest wystąpienie krwotoku wewnątrzczaszkowego. Ze względu na opisane powyżej ryzyko rozwoju tętniaków wewnątrzczaszkowych proponuje się wczesny screening mający na celu ich wykrycie i zamknięcie metodą endowaskularną, szczególnie w rodzinach, w których krwotoki wystąpiły u innych jej członków.

Czy możliwe jest leczenie ADPKD? Jaki jest cel tego leczenia?

Do niedawna leczenie ADPKD było dalece niespecyficzne i sprowadzało się do prób spowolnienia progresji choroby (co było o tyle nieskuteczne, że o dynamice progresji w największym stopniu decyduje wariant mutacji obecny u chorego). Najważniejszym sposobem owego spowalniania była optymalna kontrola ciśnienia tętniczego (nadciśnienie jest bowiem głównym „modyfikowalnym” czynnikiem wpływającym na tempo progresji). Bardzo ważne w tej chorobie jest także systematyczne przyjmowanie płynów w ponadstandardowej objętości. Wcześniej sugerowano także, aby chorzy nie pili kawy (kofeina miała przyspieszać progresję, nowsze badania tego nie potwierdzają). Kolejne elementy leczenia to już raczej objawowa terapia przewlekłej niewydolności nerek.

Tempo wzrastania torbieli (owego pompowania płynu do ich światła, o czym wspomniałem powyżej) nie jest całkowicie poza kontrolą. Jednym z hormonów przyspieszających ich wzrost i tym samym progresję choroby jest hormon antydiuretyczny (ADH, wazopresyna). Już przed kilkoma laty zakończono badania kliniczne z lekiem blokującym receptory V2 dla ADH, które wykazały, że uzyskane w ten sposób ograniczenie działania ADH na nerki znacznie spowalnia powiększanie się torbieli. Tolwaptan (bo tak nazywa się lek) opóźnia zatem czas do pojawienia się znaczącego spadku filtracji i do rozpoczęcia dializ (choroby nie można bowiem zatrzymać całkowicie). Dziś ocenia się, że moment ten opóźni się o 5-7 lat, w zależności od czasu rozpoczęcia terapii.

Czy leczenie jest dostępne w Polsce? Czy inne kraje także nie refundują tego leku?

Lek jest zarejestrowany w Europie (w Unii Europejskiej), a więc z formalnego punktu widzenia dostępny. W krajach wielu Unii Europejskiej jest refundowany pod pewnymi warunkami. Chodzi tu mianowicie o identyfikację pacjentów o najwyższym ryzyku progresji. Mamy algorytmy pozwalające na podstawie wymiarów nerek oraz dotychczasowego tempa utraty filtracji wytypować pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z terapii. W Polsce tolwaptan nie jest obecnie refundowany – czynione są starania o wprowadzenie programu lekowego.

O KIM MOWA

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Stompór jest specjalistą w dziedzinie hipertensjologii, chorób wewnętrznych, nefrologii i transplantologii klinicznej. Pełni funkcję kierownika Kliniki Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych, Wydział Lekarski Collegium Medicum, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.