OPERA I i OPERA II dowiodły skuteczności i bezpieczeństwa okrelizumabu w terapii SM

Katarzyna Matusewicz
opublikowano: 06-03-2019, 20:26

Wyniki badań OPERA I i OPERA II, opublikowane w 2017 roku na łamach „The New England Journal of Medicine”, przedstawiają porównanie skuteczności i bezpieczeństwa terapii okrelizumabem oraz interferonem beta-1a w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego. Są one na tyle obiecujące, że dają nadzieję zarówno lekarzom, jak i pacjentom na długo oczekiwany przełom w leczeniu.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (ang. monoclonal antibodies, mAb), wybiórczo nakierowanym na limfocyty B z obecnością antygenu CD20. Łącząc się z powierzchniowym białkiem CD20, powoduje deplecję (uszkodzenie i zniszczenie) wybranych limfocytów B. Mechanizm tego jest złożony: wywołuje cytotoksyczność zależną od dopełniacza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, bezpośrednią apoptozę i fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał.

CD20-dodatnie limfocyty B są komórkami układu odpornościowego, które odgrywają istotną rolę w niszczeniu osłonki mielinowej, izolującej i wzmacniającej włókna nerwowe, oraz aksonów, co jest przyczyną niepełnosprawności w przebiegu stwardnienia rozsianego. Cząsteczki CD20 nie ma na plazmocytach oraz limfoidalnych komórkach macierzystych. Wybiórcze działanie okrelizumabu tylko wobec CD20-dodatnich limfocytów B sprawia, że ważne funkcje układu immunologicznego mogą zostać zachowane. Niezmienna pozostaje zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejsza odporność humoralna, czyli pamięć immunologiczna. Ponadto nie ulega zmianie odporność wrodzona oraz całkowita liczba limfocytów T.

Metodyka badań OPERA I i OPERA II

„Badania OPERA I i OPERA II są identyczne pod względem przyjętego schematu. Zostały do nich zaproszone ośrodki z całego świata. Ocena wyników badań większości ośrodków była przeprowadzana oddzielnie, a następnie wyniki były sumowane i kumulowane. Randomizacji pacjentów dokonywano zarówno na podstawie rejonu zamieszkania, jak i wyników w skali EDSS, czyli rozszerzonej skali niepełnosprawności (ang. Expanded Disability Status Scale), która opiera się na stwierdzeniu obecności objawów w typowym badaniu neurologicznym” — tłumaczy dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, prezes elekt Sekcji Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Wyjściowa charakterystyka pacjentów

Do badania zostały włączone osoby dorosłe od 18. do 55. roku życia z rozpoznaną postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego w stanie EDSS od 0,0 do 5,5 punktów, u których wystąpiły dwa lub więcej rzutów klinicznych w ciągu ostatnich dwóch lat albo jeden lub więcej rzutów klinicznych w ciągu ostatniego roku. Chorzy zostali zrandomizowani w grupie 1:1. Połowa pacjentów przyjmowała okrelizumab, a druga — interferon beta-1a. Pierwsza zakończona faza badania podwójnie zaślepionego trwała 96 tygodni, czyli 2 lata. Druga faza badania jest otwarta i nadal prowadzona.

Do badania OPERA I zrandomizowano 821 osób: 410 — do okrelizumabu, 411 — do interferonu beta-1a. Badanie ukończyło 366 osób przyjmujących okrelizumab i 340 — przyjmujących interferon beta-1a. Część osób zostało wyłączonych z próby ze względu na występujące działania niepożądane, ciążę lub rezygnację z udziału. Z 410 pacjentów pierwotnie zakwalifikowanych do okrelizumabu przeszło do fazy otwartej 352, a z 411 pacjentów pierwotnie zakwalifikowanych do interferonu beta-1a — 326.

W badaniu OPERA II proporcje były porównywalne: zrandomizowano 835 pacjentów, ostatecznie 360 uczestniczyło w grupie okrelizumabu, a 320 — interferonu beta-1a. W fazie otwartej pozostało 350 pacjentów przyjmujących okrelizumab oraz 297 interferon beta-1a.

Do badania zostali włączeni w większości (ponad 70 proc.) pacjenci wcześniej nieleczeni. „Oznacza to, iż przed włączeniem do badania chorzy przynajmniej przez dwa lata nie otrzymywali żadnego leku immunomodulującego — mówi dr hab. Monika Adamczyk-Sowa. — Średni czas od rozpoznania choroby to 3,7-4,2 roku, czyli ok. 4 lat, a średni stan EDSS to 2,8-2,9, czyli umiarkowana niesprawność”.

Przyjęte punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym OPERA I i OPERA II był roczny wskaźnik rzutów SM po 2 latach (96 tygodniach) terapii — oceniany w każdym z badań oddzielnie.

Drugorzędowym punktem końcowym była analiza postępu niesprawności w czasie 3 miesięcy (12 tygodni) i 6 miesięcy (24 tygodni) leczenia. Była ona wspólna dla obu badań OPERA. Kolejnymi punktami końcowymi były: obecność zmian gadolino-dodatnich i zmiany T2 na przestrzeni czasu, oceniane dla obu badań oddzielnie. Brano pod uwagę również progresję poprawy niesprawności po 3 i 6 miesiącach terapii, punktację w skali MSFC, zanik mózgu, skalę SF-36, czyli kwestionariusz oceny jakości życia oraz parametr NEDA.

Wskaźnik NEDA (ang. no evidence of disease activity) pozwala ocenić skuteczność terapii w stwardnieniu rozsianym, a dokładnie oznacza brak jakiejkolwiek aktywności choroby w odniesieniu do zastosowanego leczenia. Na parametr NEDA składa się brak klinicznej i radiologicznej aktywności choroby, czyli rzutów i potwierdzonej progresji niesprawności, aktywnych zmian gadolino-dodatnich (T1 Gd+) oraz nowych powiększających się zmian T2 w badaniu rezonansu magnetycznego, a także redukcja spadku objętości mózgu. Osiągnięcie wskaźnika NEDA, utrzymującego się przez wiele lat, to dziś najważniejszy cel terapii w SM.

Zmniejszenie rzutów i progresji niesprawności

„To, czego spodziewamy się po lekach immunomodulujących, to przede wszystkim redukcji odsetka nawrotów choroby i progresji niesprawności, a także braku aktywności choroby i poprawy sprawności. Do niedawna ta ostatnia wydawała się zupełnie niemożliwa. Nowe innowacyjne terapie dają taką możliwość” — mówi ekspertka.

Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli wpływ leczenia na roczny wskaźnik rzutów (ang. annualized relapse rate, ARR) został osiągnięty przy zastosowaniu okrelizumabu. Lek ten w stosunku do interferonu beta-1a spowodował bardzo dużą redukcję ARR, bo aż o 46 proc. w badaniu OPERA I i o 47 proc. w badaniu OPERA II. „Myślę, że gdyby okrelizumab był porównywany nie do aktywnego komparatora, jakim jest interferon beta-1a, ale do placebo, to redukcja ARR byłaby jeszcze wyższa — tłumaczy dr hab. Monika Adamczyk-Sowa. — Okrelizumab zmniejsza też prawdopodobieństwo pierwszego rzutu w stosunku do interferonu beta-1a począwszy od 8 tygodnia. Ten pierwszy rzut jest zdecydowanie opóźniony u pacjentów leczonych okrelizumabem”.

Drugorzędowy punkt końcowy, czyli potwierdzona redukcja progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP), także dowiodła wyższej skuteczności okrelizumabu. W badaniu OPERA I u pacjentów przyjmujących ten preparat wykazano o 40 proc. mniejsze ryzyko pogorszenia sprawności fizycznej w porównaniu do chorych przyjmujących interferon beta-1a zarówno w 12, jak i 24 tygodniu terapii. Natomiast w badaniu OPERA II odsetek ten wyniósł odpowiednio 34 proc. w 12 tygodniu i 31 proc. w 24 tygodniu.

Na korzyść okrelizumabu wypadł również kolejny punkt końcowy, czyli potwierdzone zmniejszenie niepełnosprawności (ang. confirmed disability improvement, CDI). Odsetek pacjentów którzy uzyskali poprawę sprawności fizycznej był wyższy o 33-36 proc. wśród chorych przyjmujących okrelizumab. „Lek ten nie tylko zatrzymuję progresję niesprawności, ale również może wpłynąć na poprawę przejawiającą się w obniżeniu punktacji w skali EDSS” — tłumaczy neurolog.

Redukcja zmian widocznych w badaniu MRI

Drugorzędowym punktem końcowym była także ocena aktywnych zmian gadolino-dodatnich (T1 Gd+) na przestrzeni czasu. Okrelizumab wykazuje od 94 proc. (w badaniu OPERA I) do 95 proc. (w badaniu OPERA II) skuteczności w zakresie redukcji zmian gadolino-dodatnich (T1 Gd+) w stosunku do interferonu beta-1a.
Kolejnym drugorzędowym punktem końcowym była ocena nowych i/lub powiększających się zmian hiperintensywnych T2 w badaniu rezonansowym. W badaniach nastąpiła 77-procentowa redukcja (OPERA I) i 83-procentowa redukcja (OPERA II) po okrelizumabie w stosunku do interferonu beta-1a.

Zahamowanie atrofii mózgu

Interferon beta-1a wykazywał również o wiele mniejszą skuteczność w stosunku do okrelizumabu w zakresie zahamowania atrofii mózgu. „Zatrzymanie zmian objętości mózgu i rdzenia kręgowego to istotne parametry w kontekście oceny skuteczności terapii. Okrelizumab wykazuje zdecydowane, aż o ponad 23 proc. spowolnienie tempa atrofii mózgu w stosunku do interferonu beta-1a zarówno w badaniu OPERA I, jak i OPERA II — mówi ekspertka. — Poprawa w tym zakresie przekłada się na zmiany kognitywne. Pacjenci stosujący okrelizumab mają o wiele wyższą punktację w skali SDMT (ang. Symbol Digit Modalitis Test) w porównaniu do chorych przyjmujących interferon beta-1a.

Wyniki badania opublikowane na początku 2018 roku, będące pokłosiem badań OPERA I i OPERA II, to określenie parametru NEDA. W obu wymienionych badaniach nastąpił względny jego wzrost po okrelizumabie w porównaniu do interferonu beta-1a: o 64 proc. w badaniu OPERA I i o 89 proc. w OPERA II. „Najprościej mówiąc, okrelizumab w dużym stopniu uwalnia pacjentów od aktywności choroby, zarówno w aspekcie klinicznym, jak i radiologicznym” — podsumowuje dr hab. Monika Adamczyk-Sowa.

Wnioski z oceny długoterminowej

„Mimo że badanie OPERA jest stosunkowo nowe, a jego wyniki zostały opublikowane jako wyniki badania rejestracyjnego w 2017 roku, to istnieją dane, które pozwalają wyciągnąć pewne długoterminowe wnioski — mówi dr hab. Monika Adamczyk-
-Sowa. — Do kolejnych badań zostali zakwalifikowani pacjenci z programu OPERA, którzy pierwotnie stosowali tylko okrelizumab oraz ci, którzy po dwóch latach przyjmowania interferonu beta-1a zostali przestawieni na terapię okrelizumabem.

Roczny wskaźnik rzutów (ARR) jest niski i zmniejsza się na przestrzeni kolejnych trzech lat obserwacji. Widać to głównie w grupie pacjentów, którzy zmienili leczenie. W czwartym roku zarówno pacjenci leczeni od początku okrelizumabem, jak i przestawieni na ten lek po terapii interferonem beta-1a mieli praktycznie taki sam ARR. „W październiku 2018 roku na kongresie ECTRIMS w Berlinie zostały przedstawione wyniki badania, które pokazują, iż w piątym roku leczenia ARR w obu grupach był porównywalny i bardzo niski. Świadczy to o tym, że pacjenci przestawieni na terapię okrelizumabem reagują na leczenie tak samo dobrze, jak ci, którzy od początku przyjmowali ten lek” — stwierdza dr hab. Monika Adamczyk-Sowa.

Podobnie jest w przypadku zmian gadolino-dodatnich (T1 Gd+) w trzecim roku terapii. Grupa przełączona z interferonu beta-1a na okrelizumab ma bardzo niewiele tego typu zmian. Natomiast u pacjentów leczonych od początku okrelizumabem nie zaobserwowano w trzecim roku żadnej zmiany T1 Gd+. Jeżeli chodzi o zmiany nowe i/lub powiększające się hiperintensywne T2 w badaniu rezonansowym, to po trzech latach terapii widoczna jest ich bardzo niewielka ilość zarówno w grupie pacjentów leczonych tylko okrelizumabem, jak i przełączonych na ten lek z interferonu beta-1a. „Przedstawione podczas ostatniego kongresu ECTRIMS wyniki dotyczące zarówno zmian T1 Gd+, jak i T2 w obu grupach w piątym roku terapii potwierdzały dotychczasowe badania” — mówi ekspertka.

Potwierdzone zmniejszenie progresji niesprawności (CDP) oraz zmniejszenie niepełnosprawności (CDI) w badaniu długoterminowym wypada o wiele lepiej u pacjentów leczonych od początku okrelizumabem, ale poprawia się znacząco również w grupie chorych przestawionych na nową terapię.

Łagodne i umiarkowane reakcje niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas badania OPERA I i OPERA II były: zaburzenia ogólne, rumień w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne, zmęczenie. Częściej dotykały one pacjentów, którym podawano interferon beta-1a. Wynikało to głównie z mechanizmu działania i formy podawania tego leku. Natomiast reakcji okołowlewowych i zakażeń było nieco więcej w grupie chorych otrzymujących okrelizumab (58 proc. vs 52 proc.). Najczęściej były to infekcje górnych dróg oddechowych i układu moczowego, a także zapalenie nosogardła, zatok i oskrzeli. Zaburzenia psychiczne (np. depresja i bezsenność), układu nerwowego (np. ból głowy) oraz mięśniowo-szkieletowe (np. ból pleców i stawów) były na porównywalnym poziomie w obu badanych grupach.

„W przypadku okrelizumabu charakterystyczne są reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR), a ich przyczyną jest droga, jaką podawany jest ten lek. W grupie pacjentów przyjmujących okrelizumab dominowały również reakcje okołoinfuzyjne, głównie o charakterze łagodnym i umiarkowanym. Nie obserwowano ciężkich powikłań po zabiegu — tłumaczy dr hab. Monika Adamczyk-Sowa. — Z powodu IRR przerwało udział w badaniu po pierwszym wlewie 11 pacjentów, czyli 1,3 proc. tych, którzy otrzymywali okrelizumab. Warto jednak zaznaczyć, że częstość wymienionych zdarzeń niepożądanych zdecydowanie zmniejsza się w czasie i po pierwszym wlewie ulega stopniowej redukcji”.

Odnotowane ciężkie przypadki

Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem w ramach badań OPERA obserwowano u 6,9 proc. pacjentów przyjmujących okrelizumab oraz 8,7 proc. przyjmujących interferon beta-1a, a ciężkie zakażenia odpowiednio 1,3 proc. vs 2,9 proc. W badaniu OPERA I i OPERA II wystąpiły w sumie 3 zgony. W grupie przyjmującej interferon beta-1a był to zgon w wyniku samobójstwa oraz niedrożności mechanicznej jelit. Jeden chory przyjmujący okrelizumab popełnił samobójstwo. Poza tym odnotowano 6 przypadków nowotworów złośliwych: chłoniaka i raka płaskonabłonkowego w grupie leczonych interferonem beta-1a oraz raka nerki, czerniaka i dwa przypadki raka piersi wśród chorych leczonych okrelizumabem.

„Dane dotyczące bezpieczeństwa można oceniać dopiero po pewnym czasie. Kilka miesięcy temu, w lutym 2018 roku, opublikowano wyniki badań wskazujące, że wśród pacjentów przyjmujących długoterminowo okrelizumab nie zaobserwowano częstszych działań niepożądanych ani innych zdarzeń poza tymi, które ujawniły się podczas badań OPERA I i OPERA II. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi, oprócz tych okołowlewowych, były infekcje (zapalenie płuc i zakażenie dróg moczowych) — relacjonuje neurolog. — U pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas innej terapii, nie zaobserwowano również postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Sześć przypadków PML opisano wśród chorych leczonych okrelizumabem, którzy wcześniej przyjmowali natalizumab (pięć przypadków) oraz fingolimod (jeden przypadek)”.

Efektywność kosztowa

„Po dokładnej analizie farmakoekonomicznej, przeprowadzonej przez badaczy z ośrodków amerykańskich i kanadyjskich, okazuje się, że na przestrzeni czasu leczenie okrelizumabem jest kosztowo bardziej efektywne niż terapia interferonem beta-1a. W badaniach brano pod uwagę koszty: leku, administracyjne, monitorowania terapii, działań niepożądanych leków oraz rzutów choroby — informuje dr hab. Monika Adamczyk-Sowa. — Według tych danych, w perspektywie wieloletniej terapia okrelizumabem jest bardziej kosztowo efektywna niż leczenie interferonem beta-1a”.

Na podstawie wyników badań OPERA I i OPERA II okrelizumab został zarejestrowany, dzięki czemu stał się dostępny w Stanach Zjednoczonych oraz wielu krajach europejskich, w tym w Polsce. Sformułowano zalecenia dotyczące jego zastosowania w aktywnej postaci stwardnienia rozsianego, zgodne z indywidualnymi wymaganiami pacjenta. Okrelizumab jest zarejestrowany w pierwszej linii leczenia agresywnych postaci rzutowo-remisyjnych SM oraz w drugiej linii w przypadku nieskuteczności innych rodzajów terapii lub występowania działań niepożądanych.

„Okrelizumab jest jedną z najnowszych cząsteczek w leczeniu postaci rzutowo-remisyjnej SM, ale również pierwszym i jedynym lekiem w terapii postaci pierwotnie postępującej SM, dla której nie było dotąd żadnej alternatywy terapeutycznej. Wykazało to kolejne badanie kliniczne o nazwie ORATORIO” — stwierdza dr hab. Monika Adamczyk-Sowa.


Na podstawie wykładu doc. Moniki Adamczyk-Sowy pt. „Omówienie wyników badań OPERA” wygłoszonego podczas sesji satelitarnej na konferencji naukowo-szkoleniowej Neurologia 2018, która odbyła się w październiku w Łomnicy.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Katarzyna Matusewicz

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.