Okrelizumab — pierwsza terapia zarejestrowana w leczeniu PPMS

Katarzyna Matusewicz
opublikowano: 29-05-2019, 12:02

Trzy lata temu pojawiła się informacja, że będzie dostępny skuteczny lek w terapii postaci pierwotnie postępującej stwardnienia rozsianego (PPMS), która bardzo szybko prowadzi do niepełnosprawności. W tej chwili okrelizumab to jedyny lek rekomendowany w terapii PPMS.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

W 2017 roku na łamach „The New England Journal of Medicine” ukazał się artykuł z wynikami badania ORATORIO, czyli badania rejestracyjnego okrelizumabu w terapii PPMS. „Była to rewolucja w leczeniu tej postaci stwardnienia rozsianego” — mówi dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, prezes elekt Sekcji Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa
Zobacz więcej

Dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa

W każdej postaci stwardnienia rozsianego współistnieją trzy patofizjologiczne procesy: stan zapalny, neurodegeneracja i regeneracja. Ekwiwalentem klinicznym zapalenia aksonów i tkanki nerwowej są rzuty choroby, a ekwiwalentem klinicznym neurodegeneracji jest niesprawność. Jest ona wynikiem przewlekłej utraty aksonów, neuronów i komórek glejowych. Regeneracja odbywa się za sprawą częściowej odbudowy komórek nerwowych i manifestuje się wycofywaniem objawów neurologicznych. Jest ona możliwa na wczesnych etapach choroby. Z czasem procesy naprawcze działają coraz słabiej.

PPMS charakteryzuje się tym, że od samego początku nie ma zaostrzeń ani typowych rzutów choroby, stopniowo dochodzi natomiast do stałego pogarszania się stanu neurologicznego pacjenta. W tej postaci choroby dominuje neurodegeneracja. PPMS może mieć charakter aktywny lub nieaktywny, w obu przypadkach może mu towarzyszyć progresja. „Według najnowszych doniesień, na rozwój tej postaci SM narażone są osoby genetycznie predysponowane w określonym wieku, u których wystąpi ekspozycja na wirus Epsteina i Barr (EBV) przy pewnej specyficznej konformacji mikrobiomu — stwierdza ekspertka. — Dochodzi wówczas do uaktywnienia reakcji obronnych organizmu na infekcję EBV, a następnie wygasania zapalenia i — przy obecności nadmiaru żelaza — rozwoju procesu neurodegeneracyjnego, charakterystycznego dla PPMS”.

PPMS dotyczy 10-15 proc. pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, w takim samym stopniu kobiet i mężczyzn. Najczęściej ujawnia się między 40. a 50. rokiem życia. Pierwszą manifestacją choroby są objawy piramidowe i mielopatia. Najbardziej charakterystycznym objawem jest zwykle postępujące zaburzenie chodu i funkcji zwieraczy. Dopiero z czasem dołączają niedowłady kończyn górnych. Ponadto w tej postaci SM o wiele częściej niż w postaci rzutowo-remisyjnej (RRMS) występują objawy móżdżkowe.

Jak zdiagnozować PPMS?

Według kryteriów McDonalda z 2017 roku, rozpoznanie PPMS można postawić retrospektywnie lub prospektywnie u pacjenta, który w ciągu roku miał progresję choroby w skali EDSS bez okresów remisji oraz spełniał jeszcze dwa z poniższych warunków:

  • miał w badaniu rezonansowym co najmniej jedno ognisko hiperintensywne sekwencji T2 w jednej z typowych lokalizacji;
  • miał przynajmniej dwa ogniska hiperintensywne sekwencji T2 w rdzeniu kręgowym;
  • wykazano u niego obecność prążków oligoklonalnych albo wzrost indeksu IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym, świadczące o stanie zapalnym toczącym się w OUN.

„Mimo że kryteria te są dość oczywiste, to jednak postawienie diagnozy postaci pierwotnie postępującej SM nie jest łatwe. Wiąże się z wnikliwą obserwacją pacjenta przez okres 12, a czasem nawet 24 miesięcy — mówi specjalistka. — Tak jak w każdym przypadku, lekarz powinien zacząć od zebrania wywiadu, badania przedmiotowego i podmiotowego, zlecenia badań laboratoryjnych, wykonania rezonansu magnetycznego, badania płynu mózgowo-rdzeniowego i potencjałów wywołanych, a także optycznej tomografii koherencyjnej. Na tej podstawie przeprowadza się szeroką diagnostykę różnicową. W polskich warunkach PPMS różnicuje się z mielopatią związaną z niedoborem witaminy B12, a także ze stwardnieniem zanikowym bocznym (SLA), ataksją rdzeniowo-móżdżkową, niedoborem cynku, zespołem Devica, encefalopatią Wernickego, boreliozą i guzami rdzenia kręgowego”.

Ekspertka podkreśla, że radiologiczne cechy PPMS są inne niż w przypadku pozostałych postaci choroby. Zmiany w sekwencji T2 są owalne i umiejscowione zwykle w warstwie okołokomorowej. U ponad 40 proc. pacjentów w początkowym stadium nie występują zmiany Gd+, natomiast bardzo często obecne są zmiany w rdzeniu kręgowym, a atrofia istoty szarej rozpoczyna się praktycznie od razu po ujawnieniu się pierwszych objawów choroby.

Badanie ORATORIO, czyli przełom w terapii PPMS

Wczesna i skuteczna terapia SM jest kluczowa dla opóźnienia nieodwracalnego uszkodzenia neurologicznego w PPMS. „Dotychczas przeprowadzono wiele badań, mających na celu zatrzymanie progresji tej postaci SM, która bardzo szybko prowadzi do niesprawności — tłumaczy dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa. — Sprawdzano skuteczność znanych cząsteczek, tj.: interferon, octan glatirameru, fingolimod czy rytuksymab. Niestety, wyniki wszystkich tych badań były negatywne. Przełom nastąpił dopiero podczas badań nad okrelizumabem, który zredukował ryzyko postępu niesprawności o 24 proc. w okresie trzech miesięcy. W tej chwili jest to jedyny lek rekomendowany w terapii PPMS”.

Okrelizumab ma dwa wskazania w przypadku stwardnienia rozsianego: postać rzutowo-remisyjną (RRMS) oraz wczesną postać pierwotnie postępującą z utrzymującą się aktywnością zapalną (PPMS). Badaniem rejestracyjnym okrelizumabu dla postaci PPMS było badanie ORATORIO. Kryteriami włączenia pacjentów do badania było:

  • wiek od 18 do 55 lat;
  • EDSS od 3.0 do 6.5 punktu;
  • czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat przy EDSS w chwili przesiewu równym lub mniejszym niż 5.0 punktów lub mniej niż 15 lat przy EDSS powyżej 5.0 punktów;
  • stwierdzenie w rezonansie magnetycznym zmian Gd+ w sekwencji T1 i/lub zmian aktywnych (nowych lub powiększających się) w sekwencji T2;
  • stwierdzenie indeksu IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 (488 vs. 244) do grupy leczonej okrelizumabem lub otrzymującej placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena progresji niesprawności mierzona w skali EDSS w okresie 12 tygodni.

Badanie ORATORIO po fazie podwójnie zaślepionej przeszło w fazę otwartą OLE, w której pacjenci otrzymujący wcześniej placebo zostali przełączeni na terapię okrelizumabem. Średni wiek chorych wynosił 46 lat, a EDSS — około 4.5. W badaniu w podobnych proporcjach uczestniczyli zarówno mężczyźni, jak i kobiety, którzy w 90 proc. przypadków nie byli wcześniej leczeni. 28 proc. chorych miało zmiany GD+ w sekwencji T1. Czas od wystąpienia pierwszych objawów wynosił około sześciu lat, a czas od postawienia diagnozy — około półtora roku. „Ta dysproporcja może świadczyć o trudnościach w postawieniu rozpoznania” — wyjaśnia specjalistka.

Pacjenci leczeni okrelizumabem mieli mniejsze ryzyko progresji niesprawności w skali EDSS w okresie trzech miesięcy. Ponadto zaobserwowano u nich istotne zmniejszenie objętości zmian sekwencji T2 od początku badania do 120. tygodnia oraz procentowe zmniejszenie atrofii mózgu od 24. do 120. tygodnia leczenia.

Nowe możliwości oceny klinicznej okrelizumabu

„Wskaźnik NEPAD (no evidence of progression or active disease), czyli brak dowodów progresji i aktywności choroby, to nowy sposób oceny chorych ze stwardnieniem rozsianym, który znajduje szczególne zastosowanie w PPMS. Składa się z dotychczas stosowanego wskaźnika NEDA (no evidence of disease activity), oceniającego skuteczność leczenia SM, oraz dwóch dodatkowych elementów oceny klinicznej, czyli sprawności kończyn górnych w teście 9 kołków oraz sprawności kończyn dolnych w teście chodu na odległość 25 stóp — tłumaczy specjalistka. — Ma to swoje uzasadnienie, ponieważ w postaci pierwotnie postępującej SM trudno oceniać aktywność rzutową choroby, a także nowe lub powiększające się zmiany w sekwencji T2 oraz zmiany Gd+ w sekwencji T1, widoczne w badaniu neuroobrazowym. Wskaźnik NEPAD ocenia nie tylko aktywność choroby, lecz także jej progresję”.

Według wskaźnika NEPAD skuteczność okrelizumabu dotyczyła 29,9 proc. pacjentów leczonych okrelizumabem oraz 9,4 proc. chorych otrzymujących placebo. Efekt ten był widoczny również u pacjentów przełączonych z placebo na okrelizumab, ale w dużo mniejszym stopniu niż u chorych leczonych od początku okrelizumabem.

„Do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu okrelizumabu należą objawy okołowlewowe, związane z infuzją, oraz infekcje — mówi dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa. — Warto podkreślić, że zapadalność na nowotwory mieści się w przedziale wartości przewidzianych dla populacji chorych na stwardnienie rozsiane”.

Obecnie prowadzone są dwa badania: CONSONANCE, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo okrelizumabu dla postaci postępującej SM, oraz ORATORIO-HAND, oceniające sprawność kończyn górnych po zastosowaniu okrelizumabu.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Katarzyna Matusewicz

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.