Nowe schematy terapii w szpiczaku i białaczce uzyskują wysokie odsetki odpowiedzi

Ewa Biernacka
opublikowano: 17-12-2015, 11:07

Dzięki badaniom podstawowym, molekularnym i cytogenetycznym dokonał się postęp w leczeniu rzadkich chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. „Szpiczak stał się chorobą przewlekłą” — mówi kierująca Polską Grupą Szpiczakową prof. dr hab. n. med. Anna Dmoszyńska. Podobnie przełomowe odkrycia i innowacyjne biotechnologie zwiększyły szanse osiągania celu terapeutycznego w ostrej białaczce limfoblastycznej.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Nowo odkryte cząsteczki uczestniczące w przewodzeniu sygnałów komórkowych dopisano do listy wykorzystywanych w lekach mechanizmów zwalczania komórek szpiczakowych. Poznano i wykorzystano wspólną cechę komórek nowotworowych: dużą aktywność jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-kB, hamowaną przez inhibitory proteasomu — skuteczną w szpiczaku, ale też w makroglobulinemii Waldenströma, skrobiawicy i chłoniakach nie-Hodgkina. 

prof. dr hab. n. med. Anna Dmoszyńska i dr hab. Grzegorz Basak
Zobacz więcej

prof. dr hab. n. med. Anna Dmoszyńska i dr hab. Grzegorz Basak

Powstała rokownicza klasyfikacja molekularna pozwalająca na indywidualizację terapii. W szpiczaku standardowe ryzyko z translokacją 11/14, t(14;14) i t(14;20) dotyczy ok. 30 proc. chorych, a mediana całkowitego czasu przeżycia to 86 miesięcy. W grupie dużego ryzyka cytogenetycznego (delecja 17p, translokacja 4;14 i powielenie 1q21) mediana ta wynosi 60 miesięcy, natomiast w grupie małego ryzyka (brak zmian cytogenetycznych w badaniu FISH) aż 112 miesięcy. 

Wydłuża się całkowity czas przeżycia chorych

Aż sześć nowych leków, reprezentujących innowacyjne mechanizmy działania w terapii szpiczaka, wymieniał prof. Wiesław Jędrzejczak podczas międzynarodowego kongresu na temat nowotworów układu krwiotwórczego w Nowym Jorku (w październiku). Należą one do takich grup, jak: inhibitory kinaz białkowych, przeciwciała monoklonalne — elotuzumab i daratumumab, inhibitory deacetylazy histonów — worinostat i panobinostat, leki immunomodulujące: III generacji — pomalidomid, II generacji — lenalidomid, I generacji — talidomid, inhibitory proteasomu: bortezomib (stracił już ochronę patentową) i jego następcy: karfilzomib i iksazomib. Wszystkie te leki mają możliwość wpływania na dalsze wydłużenie całkowitego czasu przeżycia chorych. 

„Badacze amerykańscy, analizując skuteczność nowych leków w  terapii szpiczaka, obliczyli, że w latach 1971-2001 czas przeżycia chorych wynosił 2,5 roku, w latach 2001-2005 doszedł do 4,6 roku, a w latach 2006-2010 zwiększył się do 6,1” — wyjaśnia prof. Anna Dmoszyńska. 

Poszukiwanie nowych połączeń o synergistycznym efekcie

„Wykazano, że wszystkie nowe leki najlepsze efekty wykazują w skojarzeniu z deksametazonem i preparatami z grupy leków immunomodulujących (lenalidomid, pomalidomid)” — mówi prof. Dmoszyńska. W licznych badaniach klinicznych poszukuje się dziś połączeń leków z różnych grup, by potęgować efekt synergistyczny, a tym samym skuteczność działania. Terapie skojarzone pozwalają m.in. na odroczenie przeszczepienia komórek krwiotwórczych na czas nawrotu choroby (terapia ratunkowa). Obecnie w szpiczaku opornym osiąga się największą skuteczność leczenia (87-90 proc.) stosując schemat KRd, tj. karfilzomib, lenalidomid i deksametazon.

W Stanach Zjednoczonych już w 2012 r. zatwierdzono karfilzomib w monoterapii opornych postaci szpiczaka plazmocytowego. W 2015 r. na podstawie badania klinicznego III fazy ASPIRE uzyskał on rekomendację w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, wykazując bardzo wysoki odsetek odpowiedzi (87 proc.), dzięki czemu znalazł się w pierwszej linii leczenia. „W badaniach klinicznych u chorych nieleczonych odsetek odpowiedzi sięga nawet 100 proc. i jest bardzo wysokiej jakości” — podkreśla prof. Dmoszyńska. 

W badaniach pacjentów z bezobjawową postacią szpiczaka po zastosowaniu schematu KRd uzyskano 100 proc. odpowiedzi. Co więcej, w badaniach molekularnych nie wykryto u pacjentów choroby resztkowej.

Schematy postępowania zależnie od wieku chorych

„Leczenie w szpiczaku zaczyna się od protokołów 3-lekowych na bazie bortezomibu zarówno u chorych młodszych, będących kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii i transplantacji komórek krwiotwórczych, jak i starszych, którzy nie kwalifikują się do tej terapii” — mówi prof. Dmoszyńska. 

U chorych młodszych obowiązuje schemat terapii VTD (bortezomib, talidomid, deksametazon) lub VCD (bortezomib, cyklofosfamid, deksametazon), a u starszych VMP (bortezomib, melfalan, prednizon) w protokole VISTA. W przyszłości bortezomib zostanie zastąpiony przez karfilzomib, który daje większy odsetek odpowiedzi u chorych nieleczonych. Jest przy tym skuteczny w przypadku oporności na bortezomib i u znacznie mniejszego odsetka pacjentów wywołuje polineuropatię. W skojarzeniu z lekami immunomodulującymi: lenalidomidem lub pomalidomidem uzyskuje się odpowiedź prawie u wszystkich leczonych w ten sposób chorych. 

W Polsce w pierwszej linii leczenia chorych na szpiczaka refundowany jest bortezomib, a w drugiej linii lenalidomid (w UE może być stosowany także w pierwszej linii). Na świecie w nawrotowym szpiczaku coraz częściej podaje się następcę lenalidomidu — pomalidomid, który uzyskał rekomendację amerykańską (FDA) i europejską (EMA), jednak w Polsce nie jest refundowany. Na refundację karfilzomibu czekamy — do tego konieczne będzie opracowanie nowych programów lekowych, tak jak w przypadku lenalidomidu. 

Skuteczna immunoterapia w białaczce

Ostra białaczka limfoblastyczna u osób dorosłych to jeden z nowotworów rzadkich. Choć w tzw. chorobach sierocych badania nad nowymi lekami są na ogół mniej opłacalne, to niedawno zaproponowano dwa bardzo skuteczne sposoby leczenia immunoterapeutycznego w tej postaci białaczki. „Nowe strategie, od wielu lat badane eksperymentalnie, weszły do praktyki klinicznej i co więcej okazały się bardzo skuteczne” — mówi hematolog dr hab. n. med. Grzegorz Basak z Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM. 

Miano takiej przełomowej terapii i pozytywną opinię FDA uzyskał lek blinatumomab — produkt innowacyjnej technologii biotechnologicznej. Zarejestrowano go we wskazaniu: nawrotowa lub oporna postać białaczki limfoblastycznej z prekursorowych limfocytów B bez obecności chromosomu Philadelphia, czyli dla pacjentów, u których mediana przeżycia wynosiła dotąd 3-5 miesięcy.

„W Polsce istnieje nowoczesny program leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej, opracowany przez Polską Grupę ds. Leczenia Białaczek. Jednak jego schematy dotyczą ogółu populacji i sytuacji typowych. Gdy dochodzi do nawrotu wczesnego lub oporności (głównie na mechanizmy wykorzystywane w lekach przeciwnowotworowych, przede wszystkim w cytostatykach), pacjent wymaga podejścia niestandardowego. Brakuje nam jednak leków celujących w mechanizmy, na które białaczka nie wytwarza oporności” — tłumaczy dr hab. Grzegorz Basak. 

Lek blinatumomab to dwuspecyficzne przeciwciało: z jednej strony jest w stanie przytwierdzić się w sposób wybiórczy do limfocytów B oraz do komórek białaczkowych wywodzących się z limfocytów B, czyli do cząsteczek CD19 na ich powierzchni, a z drugiej strony przyciągnąć limfocyty T będące w stanie niszczyć komórki białaczkowe. „Pomaga niejako znaleźć drogę limfocytom T do komórki białaczkowej, która ma być przez nie zniszczona. Bez tej ingerencji na ogół limfocyty T same nie znajdują komórek ostrej białaczki limfoblastycznej i nie niszczą ich, ponieważ wydaje się, że nie ma ona swoistych antygenów na powierzchni komórek, które mogłyby być spontanicznie rozpoznane. Układ odpornościowy „nie widzi” komórek ostrej białaczki limfoblastycznej” — wyjaśnia dr hab. Basak. 

Po wielu latach eksperymentów na modelach zwierzęcych blinatumomab został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych przez FDA w grudniu 2014 r. na podstawie badań klinicznych fazy II. „W Europie jeszcze nie jest zatwierdzony, ale zyskał pozytywną opinię Europejskiej Agencji Leków i jestem przekonany, że w przyszłości EMA go zaaprobuje” — mówi dr hab. Basak.

Jeden z najdroższych leków na świecie

Badania, które doprowadziły do rejestracji blinatumomabu, obejmowały ok. 180 pacjentów w różnych krajach. Chorzy w różnym wieku spełniali określone kryteria: ostrej białaczki limfoblastycznej obciążonej złym rokowaniem, aktywnej, nawrotowej lub opornej na leczenie. Do tej pory stosowano u nich chemioterapię i uzyskiwano remisję u ok. 30 proc. Stosując blinatumomab uzyskano całkowitą remisję białaczki u ok. 32 proc. pacjentów, natomiast całkowitą remisję bez wystarczającej regeneracji hematopoezy u ponad 40 proc. 

Jaka jest różnica między stosowaniem tradycyjnej intensywnej chemioterapii a podawaniem blinatumomabu, skoro odsetek pacjentów z remisją jest podobny? „Otóż niemal u wszystkich pacjentów z remisją leczonych blinatumomabem uzyskano redukcję choroby na bardzo głębokim poziomie, rzadko na tym etapie osiąganym dzięki chemioterapii, mianowicie poniżej minimalnej tzw. choroby resztkowej” — wyjaśnia dr hab. Basak. 

Zmniejszono liczbę komórek, a dokładnie kopii genów charakterystycznych dla białaczki, poniżej 10-4. To może oznaczać także eliminację wszystkich komórek białaczkowych, a przynajmniej stwarza relatywnie dobre prognozy dla pacjentów. Wykorzystano też całkiem inny mechanizm działania — komórki oporne na chemioterapię pozostają wrażliwe na blinatumomab, który okazał się dobrym narzędziem w walce z chorobą. Walkę tę widać nawet po działaniach niepożądanych: pobudzenie przez blinatumomab układu odpornościowego powoduje u większości pacjentów tzw. burzę cytokinową, co odczuwają oni podobnie negatywnie, jak skutki uboczne chemioterapii. U niektórych pacjentów to niepożądane działanie, choć związane z efektem leczniczym, prowadzi do odstawienia leku lub zmniejszenia jego dawki. 

Docelowo pacjent powinien być leczony przez pięć miesięcy: przez dwa — w celu wyindukowania remisji, przez kolejne trzy, by wyeliminować pozostałe w organizmie komórki nowotworowe. Pacjent przez całą dobę wymaga ciągłej infuzji leku w warunkach szpitalnych, z dwutygodniowymi przerwami między cyklami leczenia. 

Terapią alternatywną w ostrej białaczce limfoblastycznej może być tzw. CAR T cells (CAR od chimeric antygen receptor) — modyfikowane limfocyty T pacjenta, do których wstawia się metodą inżynierii genetycznej receptor, by rozpoznawały komórki białaczkowe. „Modyfikuje się więc układ odpornościowy pacjenta, by sam rozpoznawał komórki białaczkowe i je zwalczał. Z literatury wynika, że jest to strategia bardzo skuteczna, wymaga jednak indywidualnego podejścia. Terapia jest niedostępna w większości krajów europejskich, a badania naukowe nad nią toczą się głównie w Stanach Zjednoczonych i w Chinach. Wydaje się, że zarówno blinatumomab, jak i CAR T cells to przyszłość leczenia wielu nowotworów, w których możemy zidentyfikować cel i spowodować, by został namierzony przez układ odpornościowy” — podsumowuje dr hab. Grzegorz Basak. 

 

 

Rekomendacje EMA

O pozytywnej opinii przesądziły wyniki badań klinicznych

Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków zarekomendował stosowanie karfilzomibu, inhibitora proteasomu, w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych chorych na szpiczaka plazmocytowego. CHMP pozytywnie zaopiniował też terapię blinatumomabem dorosłych chorych na oporną/nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek prekursorowych B Ph-ujemną.

Pozytywną opinię dla karfilzomibu wydano na podstawie wyników międzynarodowego randomizowanego badania klinicznego III fazy ASPIRE. Porównano w nim wyniki politerapii chorych w schemacie: karfilzomib, lenalidomid, deksametazon (KRd) z wynikami leczenia lenalidomidem i deksametazonem (Rd). 

Wykazano dłuższą o 8,7 miesiąca medianę czasu do progresji choroby lub zgonu wśród pacjentów leczonych w schemacie KRd w porównaniu do chorych leczonych w schemacie Rd (26,3 vs 17,6 miesiąca). Dane dotyczące całkowitego przeżycia nie są jeszcze dostępne. W częściowej analizie wykazano, że całkowite odsetki odpowiedzi w ramieniu KRd oraz Rd wynosiły odpowiednio 87,1 proc. vs 66,7 proc., a całkowitą remisję osiągnęło odpowiednio 32 proc. vs 9 proc. chorych. Ciężkie objawy toksyczności zaobserwowano u 60 proc. osób leczonych w schemacie KRd i u 54 proc. z grupy Rd. Wyniki badania udowodniły, że karfilzomid znacznie  wydłużył czas życia pacjentów bez progresji choroby.

Opinię o pierwszym bispecyficznym przeciwciele monoklonalnym blinatumomabie Komitet CHMP podjął na podstawie wyników wieloośrodkowych badań klinicznych typu open-label ‘211 (badanie II fazy) i ‘206 (badanie II fazy z eskalacją dawki). W badaniu ‘211 z grupy 189 chorych 42,9 proc. osiągnęło CR (całkowitą odpowiedź) lub CR z częściową rekonstytucją hematologiczną po maksymalnie 2 cyklach blinatumomabu. U 82,2 proc. badanych wystąpiła głęboka CR, CR z częściową rekonstytucją hematologiczną lub eradykacja minimalnej choroby resztkowej. Do ciężkich działań niepożądanych należały m.in. infekcje (31,7 proc.), zdarzenia neurologiczne (16,4 proc.), neutropenia (15,3 proc.), zespół uwalniania cytokin (0,5 proc.) i zespół rozpadu guza (0,5 proc.).

W badaniu ‘206 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność blinatumomabu na grupie 36 dorosłych chorych, będących co najmniej po leczeniu indukującym i konsolidacyjnym lub opornych chorych z liczbą blastów w szpiku powyżej 5 proc., w stanie ogólnym maksymalnie 2 według skali ECOG. Wskaźnik pełnej remisji CR/CR z częściową rekonstytucją hematologiczną wynosił 69,4 proc.; CR zaobserwowano u 41,7 proc. (95 proc. CI: 25,5-59,2 proc.), natomiast CR z częściową rekonstytucją hematologiczną u 27,8 proc. leczonych (95 proc. CI: 14,2-45,2 proc.). Mediana czasu remisji wynosiła 8,9 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od nawrotu — 7,6 miesiąca, mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) była równa 9,8 miesiąca. 

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.