Niewiele ośrodków w Polsce wykonuje panel badań molekularnych w raku płuca

Rozmawiała Maja Marklowska-Dzierżak
opublikowano: 30-05-2019, 09:01

O roli badania patomorfologicznego i diagnostyki mikroskopowej w rozpoznawaniu i leczeniu chorych na raka płuca oraz najciekawszych doniesieniach naukowych, jakie pojawiły się na zakończonym niedawno Europejskim Kongresie Raka Płuca w Genewie, rozmawiamy z prof. dr hab. n. med. Renatą Langfort.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Jaką rolę odgrywa badanie patomorfologiczne w rozpoznawaniu i leczeniu raka płuca?

Badanie patomorfologiczne jest szerokim pojęciem, obejmującym ocenę tzw. makroskopową i przede wszystkim mikroskopową narządów, tkanek oraz komórek. Jest wykonywane głównie w celu ustalenia rozpoznania, jak również określenia czynników prognostycznych, czyli rokowniczych i predykcyjnych, umożliwiających podjęcie odpowiedniego leczenia. Pozwala również ocenić obecność czynników ryzyka nawrotu choroby, skuteczność przebytego leczenia oraz w przypadku chorób nowotworowych — określić stopień ich zaawansowania.

Badanie patomorfologiczne jest szczególnie istotne w diagnostyce onkologicznej. Na podstawie klinicznego przebiegu choroby, badań obrazowych można podejrzewać, często z dużym prawdopodobieństwem, istnienie nowotworu złośliwego, ale dopiero badanie patomorfologiczne jest rozstrzygające. Jego wynik pozwala na podjęcie decyzji o leczeniu.

To samo dotyczy raka płuca. Na podstawie badania pacjenta, zgłaszanych objawów, wyników badań dodatkowych, tomografii komputerowej, a nawet badania PET, klinicysta może podejrzewać u chorego raka płuca, ale nie podejmie leczenia, dopóki nie otrzyma rozpoznania patomorfologicznego. Badanie patomorfologiczne pozwala również ustalić stopień zaawansowania choroby, czyli określić, czy rak płuca jest w stadium operacyjnym, czy zaawansowanym. Badanie to jest też niezbędne w celu określenia czynników predykcyjnych. Ich wykrycie umożliwia wdrożenie odpowiedniej terapii, tzw. terapii celowanej, ukierunkowanej molekularnie.

Na czym polega badanie patomorfologiczne w przypadku podejrzenia raka płuca i jaki jest jego cel?

Badania patomorfologiczne wykonywane u chorych z guzem płuca i podejrzeniem raka płuca obejmują tzw. badania biopsyjne oraz cytologiczne. Polegają one na ocenie mikroskopowej pobranego wycinka lub zaaspirowanego materiału w trakcie badania diagnostycznego. Celem badania jest ustalenie rozpoznania, sprecyzowanie typu i podtypu raka, określenie czynników predykcyjnych oraz kwalifikacja do ewentualnego zabiegu chirurgicznego.

Z kolei badanie materiału pooperacyjnego usuniętego guza płuca, połączone z limfadenektomią, czyli usunięciem okolicznych węzłów chłonnych, ma na celu nie tylko ustalenie rozpoznania histopatologicznego, ale także określenie doszczętności zabiegu chirurgicznego, występowania czynników ryzyka nawrotu choroby oraz ocenę stopnia zaawansowania nowotworu. Informacje te są istotne z punktu widzenia dalszego postępowania onkologicznego. Pozwalają stwierdzić, czy chory wymaga dalszej terapii uzupełniającej, czy w danym momencie leczenie można uznać za zakończone.

Odrębną grupą badań są badania śródoperacyjne, wykonywane w trakcie zabiegu chirurgicznego, których celem jest ustalenie rozpoznania lub określenie radykalności operacji. Badania te wymagają dużego doświadczenia ze strony patomorfologa oceniającego materiał, gdyż technika wykonania preparatów jest inna niż w przypadku materiału utrwalonego. Tutaj istotną rolę odgrywa również czas, gdyż zwykle decyzję należy podjąć w ciągu kilku minut. Nieprawidłowa diagnoza może mieć nieodwracalne konsekwencje dla chorego.

Jakie jest znaczenie diagnostyki mikroskopowej w ustaleniu rozpoznania raka płuca?

W każdym przypadku stwierdzenia guza płuca, podejrzenia raka, konieczne jest pobranie materiału do badania mikroskopowego w celu ustalenia rozpoznania. Przez wiele lat najistotniejszym czynnikiem rokowniczym, decydującym o sposobie leczenia, był podział na raka drobno- i niedrobnokomórkowego. Rak drobnokomórkowy, który stanowi ok. 13-15 proc. raków płuca, należy do nowotworów o agresywnym przebiegu i na ogół już w momencie rozpoznania jest chorobą uogólnioną, która wymaga chemio- i radioterapii.

Niedrobnokomórkowe raki płuca (NDRP), które występują zdecydowanie częściej, są zróżnicowaną morfologicznie grupą nowotworów. Jeszcze do niedawna określenie podtypu raka niedrobnokomórkowego nie miało znaczenia, gdyż w każdym przypadku sposób postępowania, stosowane leczenie były podobne. Ostatnie lata, przede wszystkim rozwój biologii molekularnej, wprowadzenie nowych metod leczenia, zmieniły podejście do diagnostyki NDRP, zwłaszcza w przypadkach, gdy choroba jest w stadium zaawansowania uniemożliwiającym wykonanie zabiegu chirurgicznego.

Obecnie konieczne jest określenie podtypu morfologicznego, sprecyzowanie, czy rak wykazuje różnicowanie płaskonabłonkowe, czy gruczołowe. W związku z tym patomorfolog, który otrzymuje materiał do badania mikroskopowego od chorego z nieoperacyjnym guzem płuca, musi określić typ raka, czyli stwierdzić, czy jest on drobno-, czy niedrobnokomórkowy, a w przypadku rozpoznania NDRP ustalić, czy wykazuje on różnicowanie gruczołowe, czy płaskonabłonkowe.

W wielu sytuacjach precyzyjne określenie postaci morfologicznej raka wymaga wykonania badań dodatkowych, z wykorzystaniem znakowanych przeciwciał immunohistochemicznych. Najczęściej stosowane jest przeciwciało TTF-1, którego ekspresja wskazuje na różnicowanie gruczołowe raka, lub przeciwciało p40, rzadziej p63, wskazujące na immunofenotyp raka płaskonabłonkowego. Gdy nie udaje się określić postaci morfologicznej raka na podstawie cech morfologicznych, a wyniki wykonanych reakcji immunohistochemicznych są negatywne, nowotwór określa się mianem raka niedrobnokomórkowego typu NOS (ang. not otherwise specified), czyli bez możliwości ustalenia podtypu morfologicznego.

Od czego zależy wybór konkretnej metody leczenia?

Wymieniony algorytm postępowania diagnostycznego jest ściśle związany z możliwością doboru odpowiedniej terapii, która zależy zarówno od podtypu histologicznego nowotworu, jak i jego profilu molekularnego.

Zgodnie z obowiązującym w Polsce programem lekowym leczenia chorych na NDRP (ICD-10 C 34, załącznik B.6), osoby z rozpoznanym rakiem gruczołowym, rakiem niedrobnokomókowym z komponentem raka gruczołowego czy z rakiem niedrobnokomórkowym typu NOS powinni mieć wykonane badania w kierunku występowania mutacji aktywującej w genie EGFR oraz rearanżacji genu ALK i ROS1. Wykrycie odpowiednich mutacji pozwala na wdrożenie terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej.

Kwalifikacja do leczenia lekami blokującymi punkty kontroli immunologicznej również wymaga określenia postaci morfologicznej raka. Chorzy z rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym w IV stopniu zaawansowania mają szansę otrzymać leczenie immunokompetentne po ocenie ekspresji białka PD-L1 predykcyjnym testem immunohistochemicznym. Szansę tę mają także chorzy z NDRP o innym utkaniu niż rak płaskonabłonkowy, ale po wcześniejszym wykluczeniu mutacji EGFR oraz rearanżacji w genie ALK i ROS1.

Jak widać, aktualna diagnostyka patomorfologiczna chorych z rakiem płuca znacznie różni się od tej, z jaką mieliśmy do czynienia jeszcze kilka lat temu. Obecnie niezbędne stało się ustalenie nie tylko typu, ale również podtypu raka oraz określenie czynników predykcyjnych, których wykrycie pozwala na dobór najbardziej odpowiedniego leczenia dla danego pacjenta.

Konieczność postępowania według wymienionego algorytmu wymaga racjonalnego postępowania z materiałem, który patomorfolog otrzymuje do oceny. Należy pamiętać, że rozpoznanie raka płuca u pacjentów w nieoperacyjnym stadium choroby opiera się na drobnym, kilkumilimetrowym materiale tkankowym, pobranym najczęściej w trakcie bronchofiberoskopii, a prawie w połowie przypadków wyłącznie na materiale cytologicznym (rozmazach i/lub cytobloczkach). Materiał ten, zwłaszcza rozmazy cytologiczne, stanowią znaczne ograniczenie, nie pozwalają na wykonanie dużej liczby badań dodatkowych, jak również predykcyjnych testów immunohistochemicznych, m.in. w kierunku ekspresji białka PD-L1.

W związku z tym diagnostyka mikroskopowa zaawansowanych postaci raka płuca wymaga dobrej współpracy pomiędzy klinicystą i patomorfologiem. Patomorfolog powinien uzyskiwać informacje od klinicysty na temat stopnia zaawansowania choroby, planowanego leczenia, gdyż od tego zależą kolejne etapy postępowania z unikatowym materiałem diagnostycznym.

Czy w Polsce są przestrzegane europejskie i światowe standardy diagnostyki chorych na raka płuca?

Nasza wiedza na temat raka płuca, zasad diagnostyki i leczenia z pewnością jest identyczna jak na całym świecie. Zasadniczy algorytm postępowania nie odbiega od standardów światowych i europejskich, gdyż opiera się na zaleceniach międzynarodowych towarzystw naukowych. Wykonywana jest diagnostyka molekularna, ocena występowania mutacji w genie EGFR, mutacji oporności T790M w genie EGFR, rearanżacji ALK i ROS1. Chorzy na niedrobnokomórkowego, zaawansowanego raka płuca mają także dostęp do leczenia inhibitorami punktów kontroli immunologicznej.

Problemem jest nie tyle przestrzeganie standardów, co raczej koordynacja leczenia. Diagnostyka raka płuca w Polsce odbywa się w wielu jednostkach ochrony zdrowia na różnym poziomie referencyjności. W efekcie tylko w niewielu ośrodkach istnieje możliwość wykonania panelu badań molekularnych, określenie czynników predykcyjnych i w zależności od wyników podjęcie leczenia. Najczęściej w jednej placówce jest pobierany materiał do badania mikroskopowego, ustalane rozpoznanie raka, często bez określenia podtypu. W innej odbywa się doprecyzowanie rozpoznania, jeszcze w innej wykonywana jest ocena mutacji w genie EGFR, a w kolejnych ośrodkach ocena rearanżacji ALK i ROS1, czy ocena ekspresji białka PD-L1.

Taki sposób postępowania powoduje znaczne wydłużenie czasu do uzyskania pełnego rozpoznania, umożliwiającego rozpoczęcie właściwej terapii, jak również jest przyczyną utraty unikatowego materiału diagnostycznego. W konsekwencji zdarza się, że nie wystarcza materiału do oceny wszystkich czynników predykcyjnych i pacjent musi mieć ponownie wykonywane badania zmierzające do pobrania materiału. Wynika to z faktu, że każde kolejne, odrębnie wykonywane badanie mikroskopowe, molekularne nieuchronnie wiąże się z nadmiernym wykorzystywaniem wycinków utrwalonych i zatopionych w bloczku parafinowym, czego można by uniknąć, wykonując wszystkie badania w jednym, najwyżej dwóch ośrodkach. Brak koordynacji działań w procesie diagnostyczno-terapeutycznym prowadzi do znacznego wydłużenia czasu oczekiwania na podjęcie leczenia.

Problemem jest również to, że ani pracownie badań patomorfologicznych ustalające rozpoznanie, a przede wszystkim wykonujące predykcyjne testy immunohistochemiczne w kierunku ekspresji białka ALK czy PD-L1, ani laboratoria genetyczne wykonujące diagnostykę molekularną, ocenę mutacji w genie EGFR, badania rearanżacji ROS1 metodą FISH, nie podlegają wymogom formalnej akredytacji i weryfikacji przez nadzór merytoryczny. Nie ma więc gwarancji, że badania kwalifikujące do leczenia są wykonywane zgodnie z wymaganymi standardami.

Istotnym problemem nadal pozostaje kwestia refundacji testów immunohistochemicznych, kwalifikujących do leczenia inhibitorami kinazy ALK i lekami immunokompetentnymi. NFZ nadal nie zwraca kosztów wykonywanych badań.

Wreszcie nie ulega wątpliwości, że chorzy w Polsce mają gorszy dostęp do innowacyjnych leków onkologicznych, nowoczesnych schematów leczenia w porównaniu do innych krajów Europy. Rekomendowane na świecie i w Europie terapie są w Polsce wdrażane z kilkuletnim opóźnieniem.

Uczestniczyła pani w Europejskim Kongresie Raka Płuca w Genewie. Czy pojawiły się na nim jakieś szczególnie interesujące doniesienia naukowe?

Z punktu widzenia patomorfologa tegoroczny Europejski Kongres Raka Płuca nie był tak atrakcyjny, jak ubiegłoroczny. Niewątpliwie wynika to z faktu, że po okresie burzliwych dyskusji, jakie towarzyszyły wprowadzeniu testów immunohistochemicznych oceniających ekspresję białka PD-L1 w kwalifikacji do terapii lekami blokującymi inhibitory kinazy tyrozynowej, nastąpiła pewna stabilizacja w dziedzinie diagnostyki patomorfologicznej. Pojawiły się jednak inne interesujące tematy, np. porównujące ocenę ekspresji białka PD-L1 na komórkach raka jako wystarczającego biomarkera kwalifikującego do immunoterapii z oceną obciążenia mutacyjnego (tumor mutation burden, TMB).

Przedstawiono wyraźne korzyści wynikające z oceny immunohistochemicznej ekspresji PD-L1 w porównaniu z TMB. Okazuje się, że przede wszystkim koszt badania TMB jest kilkakrotnie większy — wymagana jest większa objętość materiału, a czas oczekiwania na wynik — dłuższy, konieczna jest też standaryzacja badania. Tak więc można powiedzieć, że ekspresja PD-L1 nie jest idealnym biomarkerem, ale TMB również.

W innych doniesieniach omawiano zalety i wady techniki sekwencjonowania nowej generacji (NGS), która jest postrzegana jako bardzo obiecująca w diagnostyce raka płuca. Wydaje się, że pozwoli to rozwiązać problem z dostępnością materiału koniecznego do oceny ciągle poszerzającego się panelu czynników predykcyjnych. Jednak, jak podkreślano podczas konferencji, dostęp do tej metody jeszcze nie jest powszechny, badanie jest dużo bardziej kosztowne od dotychczas wykorzystywanych technik. Wymaga bowiem drogiej aparatury, wykształcenia kadry bioinżynieryjnej potrafiącej interpretować otrzymane wyniki i wreszcie znacznie większej objętości materiału. Tak więc z pewnością nowe techniki są niezbędne, ale okazuje się, że wbrew temu, co się jeszcze nie tak dawno wydawało, nie są idealnym rozwiązaniem.

Znaczna część konferencji była poświęcona wynikom prowadzonych na świecie badań klinicznych dotyczących skuteczności łączenia terapii inhibitorami punktów kontroli immunologicznej (pembrolizumab) z chemioterapią u chorych na raka niedrobnokomórkowego.

Doniesienia dotyczące różnorodności badań i ich skuteczności świadczą o tym, jak wiele zmieniło się nie tylko w diagnostyce, ale także w terapii raka płuca. Z jednego z najgorzej rokujących nowotworów, obarczonych ogromną śmiertelnością, rak płuca powoli staje się chorobą przewlekłą. Pozostaje mieć nadzieję, że polscy pacjenci będą mieli takie same szanse, jak chorzy w Europie Zachodniej.

Materiał opublikowany dzięki wsparciu firmy MSD.

O kim mowa
Prof. dr hab. n. med. Renata Langfort jest specjalistą patomorfologiem, kierownikiem Zakładu Patomorfologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Maja Marklowska-Dzierżak

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.