Niedokrwistowść sierpowatokrwinkowa: w czym upatrywać nadziei na przyszłość?

opublikowano: 21-06-2021, 12:17

Rocznie z powodu powikłań niedokrwistości sierpowatokrwinkowej umiera na świecie ok. 180 tys. osób. Nadzieją na przyszłość, oprócz terapii genowych i większej dostępności alloHSCT, są nowe leki - mówi dr Rafał Machowicz.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Z okazji Dnia Niedokrwistości Sierpowatokrwinkowej (19 czerwca), najczęstszej choroby genetycznej na świecie, dr Rafał Machowicz z Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych w Warszawie w rozmowie z Ewą Biernacką omówił kilka istotnych kwestii związanych z tą chorobą.

Puls Medycyny: Jaki jest patomechanizm niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (ang. sickle cell disease, SCD)?

Dr Rafał Machowicz: Chorobę wywołuje punktowa mutacja w genie dla podjednostki beta hemoglobiny, powodująca zamianę kwasu glutaminowego na walinę. Zastąpienie polarnego, hydrofilowego aminokwasu na hydrofobowy w białku znajdującym się w wodnym środowisku wnętrza erytrocytów powoduje tendencję cząsteczek hemoglobiny do agregacji, występującą przy jej odtlenowaniu. Cząsteczki hemoglobiny tworzą fibrylle, które zmieniają kształt krwinki – właśnie na sierpowaty (tzw. drepanocyty), co utrudnia im przechodzenie przez małe naczynia krwionośne.

Jest to proces odwracalny. Nie jest zatem tak, że osoby z niedokrwistością sierpowatokrwinkową mają zawsze sierpowate erytrocyty. Ich krwinki czerwone wielokrotnie zmieniają kształt – odtlenowanie w tkankach/utlenowanie w płucach. Takie odkształcanie powoduje krótsze przeżycie erytrocytów. Zmiana kształtu nie zachodzi we wszystkich krwinkach jednocześnie – odsetek erytrocytów o kształcie sierpowatym różni się w zależności m.in. od wysokości nad poziomem morza (niższe ciśnienie parcjalne tlenu), odwodnienia, infekcji.

Gdy w wyniku splotu tych czynników zbyt wiele erytrocytów przyjmie kształt patologiczny, blokują przepływ w mikrokrążeniu, powodując liczne powikłania, do przełomu naczyniowo-okluzyjnego włącznie. W tym stanie pacjent odczuwa silny ból, który może trwać kilka dni. Wymaga hospitalizacji i opioidowych leków przeciwbólowych. Chorzy z powodu niedokrwistości odczuwają przewlekłe zmęczenie. Mogą też cierpieć na żółtaczkę (z kamicą żółciową), owrzodzenia podudzi, priapizm, osteopenię i osteoporozę. Splenomegalii towarzyszy funkcjonalna asplenia, powodująca zwiększoną podatność na infekcje, w tym malarię.

P.M.: Przecież SCD chroni przed malarią! Dlatego występuje u osób wywodzących się zterenów, gdzie obecnie występuje lub historycznie występowała malaria.

R.M.: Chorzy - homozygoty o dwóch nieprawidłowych allelach - mają 10-krotnie większe ryzyko zgonu z powodu malarii. A „chronione” przed ciężkim przebiegiem malarii są jedynie heterozygoty, mające jeden prawidłowy i jeden nieprawidłowy allel. Mamy u nich do czynienia z kodominacją: obecną zarówno prawidłową, jak i nieprawidłową hemoglobiną.

Na zdj. dr Rafał Machowicz z Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych w Warszawie
Fot. archiwum

P.M.: Czyli heterozygoty nie mają objawów niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i są chronione przed malarią?

R.M.: Mogą mieć niewielkie objawy (zależy to od wielu czynników), ale nie ciężki przebieg choroby. I właśnie dlatego ten wariant genu miał przewagę ewolucyjną na terenach malarycznych.

P.M.: Czy hemoglobina wymaga zawsze łańcucha beta? To w nim jest mutacja...

R.M.: Hemoglobina jest tetramerem składającym się z 2 podjednostek alfa i 2 beta. Jest to najbardziej powszechna we krwi dorosłych HbA, ale w czasie życia wewnątrzmacicznego przeważa hemoglobina płodowa HbF, mająca zamiast beta podjednostki gamma. Ma ona większe powinowactwo do tlenu, co umożliwia odbieranie tlenu z krążenia matczynego do płodowego. U zdrowych dorosłych jest nadal obecna - w 1-2%. U chorych na SCD ten odsetek może być większy, co wiąże się z lżejszym przebiegiem choroby.

P.M.: Czyli nie wszyscy chorzy mają taki sam przebieg choroby? Skoro powoduje ją jedna punktowa mutacja, nie powinno być dużych różnic...

R.M.: Mutacja w genie łańcucha beta jest oczywiście ta sama. Ale pozostałe geny mogą się różnić. Wyróżniono 5 typowych haplotypów, różniących się poziomem HbF, i co za tym idzie ciężkością przebiegu. Mają one nazwy pochodzące od terenów, z których się wywodzą (m.in. Kamerun, Benin, Senegal). Możliwe jest także współwystępowanie niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Liczba czynników genetycznych prawie dorównuje liczbie czynników środowiskowych modyfikujących przebieg choroby.

P.M.: Czyli hemoglobina płodowa ma duże znaczenie. Szkoda, że nie można „odmłodzić” pacjenta, by miał jej więcej!

R.M.: Nie da się cofnąć zegara biologicznego, ale na poziomie hemoglobiny można, i to na kilka sposobów. Najprostszym, ale skutecznie pomagającym pacjentom, jest podawanie hydroksymocznika.

P.M.: Ale przecież hydroksymocznik powoduje zmniejszenie liczby krwinek i jego działaniem niepożądanym może być niedokrwistość.

R.M.: Tak, ale dzięki indukcji większej ilości HbF pomaga pacjentom z SCD. Niestety zróżnych przyczyn wielu z nich go nie otrzymuje. W Stanach Zjednoczonych jest to nawet ponad 75% dorosłych chorych z częstymi przełomami bólowymi. Bardziej wyrafinowaną metodą jest terapia genowa, ukierunkowana nie na korektę genu dla podjednostki beta, a na zwiększenie ekspresji podjednostki gamma i tym samym stężenia HbF. Niestety ostatnio (luty 2021) cieniem na badaniach nad terapią genową SCD położyło się wstrzymanie badań przez firmę Bluebird bio z powodu stwierdzenia ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego u dwóch badanych pacjentów.

P.M.: Czy poza znajdującymi się w badaniach klinicznych terapiami genowymi jest metoda wyleczenia SCD?

R.M.: Tak, to przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych. Trudności z doborem dawcy i ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi powodują, że mimo niezaprzeczalnej skuteczności alloHSCT cały czas jest miejsce dla terapii genowych. Oraz leków, ponieważ metody te trudno stosować powszechnie, a na świecie na SCD cierpi ponad 4,3 miliona osób, a kolejne ok. 43 mln to nosiciele jednego zmutowanego allela. Co roku rodzi się ponad 300 tysięcy dzieci z SCD, ale w krajach rozwijających się 90% nie dożywa dorosłości. Rocznie z powodu powikłań SCD umiera ok. 180 tys. osób. Nadzieją na przyszłość, oprócz terapii genowych i większej dostępności alloHSCT, są nowe leki: kryzanlizumab i voxelotor.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.