Nie brak wyzwań w leczeniu osób z rzadkimi chorobami eozynofilowymi

Obraz kliniczny EGPA i HES cechuje duża różnorodność objawów, co dodatkowo utrudnia diagnostykę. Wyzwanie stanowi też proces terapeutyczny, ponieważ wciąż nie są refundowane cząsteczki, które mogłyby wpłynąć na większą skuteczność i bezpieczeństwo leczenia chorych.

Skazani na „odyseję diagnostyczną”

– Nie mamy wiarygodnych danych z Polski dotyczących liczby pacjentów z eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (ang. eosinopholic granulomatosis with polyangiitis, EGPA, dawniej nazywana zespołem Churga i Strauss). Możemy posiłkować się statystykami pochodzącymi ze Stanów Zjednoczonych, które mówią, że EGPA dotyka ok. 15 osób na milion mieszkańców. Idąc tym tropem, możemy szacować, że w naszym kraju powinno być diagnozowanych ok. 500 przypadków w skali roku — tłumaczy prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna, specjalista chorób wewnętrznych i alergologii, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii Uniwersytetu Medycznego z Łodzi.

To samo dotyczy pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (ang. hypereosinophilic syndrome, HES) — inną chorobą z kręgu rzadkich chorób eozynofilowych. Liczba pacjentów z tym schorzeniem utrzymuje się na podobnym lub nieco wyższym poziomie.

– Choroba rzadka nie oznacza tylko tego, że rzadko występuje, ale również, że jest rzadko rozpoznawana. Choroby te nie zawsze są bowiem w świadomości pacjentów, a nawet lekarzy — mówi dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska, specjalistka chorób wewnętrznych i alergologii z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii Uniwersytetu Medycznego z Łodzi.

Zwraca uwagę, że pacjent z HES często miesiącami czy nawet latami chodzi z różnymi dolegliwościami od lekarza do lekarza w poszukiwaniu diagnozy.

– Może mieć objawy ze strony układu oddechowego, sercowo-naczyniowego, nerwowego, przewodu pokarmowego, ale także zmiany na skórze czy objawy ogólne, takie jak: uczucie zmęczenia, spadek masy ciała, nawracające gorączki. Dodatkowym utrudnieniem jest to, że u każdego pacjenta symptomy te występują w różnej konfiguracji. Mogą pojawiać się jeden po drugim lub/i równolegle, zwykle jednak nasilają się z czasem — wymienia ekspertka.

Rejestry chorób rzadkich pilnie potrzebne

Specjaliści podkreślają, że w Polsce nie istnieje rejestr chorób rzadkich, który pozwoliłby oszacować, ilu jest potencjalnych pacjentów, a nawet mógłby przyspieszyć proces diagnostyczny. Jeżeli nawet istnieje baza, skupiająca jakąś konkretną jednostkę chorobową, to większość lekarzy nie ma czasu na to, aby z jednej strony leczyć pacjentów i uzupełniać wszystkie wymagane dokumenty szpitalne, a z drugiej — prowadzić drugą historię choroby w ramach rejestru.

– Dopóki nie zostanie wprowadzona elektroniczna historia choroby i wszystkie systemy nie zostaną ze sobą połączone, to rejestry chorób rzadkich nie będą kompletne, a więc nie będą spełniały swojej funkcji. Obecnie najbardziej wartościowe dane posiada w swoich zasobach Narodowy Fundusz Zdrowia, który gromadzi m.in. informacje na temat rozpoznań i zastosowanej terapii. Niestety, dane te nie są ani szczegółowo analizowane, ani udostępniane — ubolewa prof. Kuna.

Objawy i fazy rozwoju EGPA

W przypadku klasyfikacji EGPA specjaliści posługują się definicją zaproponowaną przez Międzynarodową Konferencję Uzgodnieniową w Chapel Hill (International Chapel Hill Consensus Conference 2012 — CHCC 2012). Zespół EGPA charakteryzuje się przede wszystkim astmą oskrzelową, eozynofilią i martwiczym zapaleniem naczyń drobnego i średniego kalibru.

W przebiegu choroby, która może rozwijać się przez ponad 20 lat, wyróżnia się trzy fazy. Pierwsza — prodromalna przypada zwykle na drugą dekadę życia i może trwać kilka lat. W tym okresie pacjenci mają różnego rodzaju wypryski, pokrzywkę, polipy i alergiczny nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie naczyń oraz astmę oskrzelową, która występuje praktycznie u 100 proc. chorych. Następnie pojawia się faza hipereozynofilli, w której utrzymują się objawy astmy, a jednocześnie występuje eozynofilia we krwi obwodowej. Eozynofilowe nacieki zapalne mogą pojawić się w płucach, przełyku, przewodzie pokarmowym, a także innych układach i narządach.

Kolejna to faza naczyniowa, dla której charakterystyczne jest zapalenie naczyń z ziarniniakami okołonaczyniowymi. Pojawia się ona zwykle w czwartej dekadzie życia, ma charakter systemowy i jest najgroźniejsza dla zdrowia oraz życia pacjentów. Do wymienionych dolegliwości w tej fazie choroby może dochodzić do uszkodzenia pojedynczych nerwów (np. strzałkowego) oraz neuropatii. Chorzy chudną, skarżą się na nawracające gorączki, bóle stawów i mięśni.

Obraz kliniczny HES jest niezwykle różnorodny

– Zespół hipereozynofilowy również nie jest jednolitą jednostką chorobową. W jej ramach występuje wiele różnych dolegliwości. Wysoka eozynoflia może wiązać się z chorobami: mieloidalnymi szpiku, alergicznymi, autoimmunologicznymi, pasożytniczymi. W przypadku eozynofilii wtórnych należy szukać i leczyć ich przyczynę. Mówiąc jednak o HES myślimy zwykle o zespole idiopatycznym, którego przyczyny nie znamy i dlatego był on do tej pory ogromnym problemem terapeutycznym — zaznacza dr Kupryś-
Lipińska.

Różnorodność obrazu klinicznego HES sprawia, że rozpoznanie zwykle pojawia się bardzo późno. „Nie ma takiego objawu, który jednoznacznie potwierdzałby, że mamy do czynienia z zespołem hipereozynofilowym, zwłaszcza idiopatycznym. Kluczowe jest wykonanie morfologii z rozdziałem białokrwinkowym. Znamienny jest wysoki poziom eozynofili we krwi obwodowej. Zwykle minimum jest ich 1,5 tys., ale przychodzą do nas pacjenci, którzy mają wynik na poziomie 30 tys.! Nawet to nie uprawnia jednak do postawienia diagnozy HES” — wskazuje specjalistka.

Toksyczne białka uszkadzają naczynia i nerwy

Przyczyną EGPA i HES jest niekontrolowana proliferacja i uwalnianie mediatorów z komórek kwasochłonnych (eozynofili). Zawierają one w swoich ziarnistościach bardzo toksyczne białka (tzw. białka zasadowe), m.in. MBP (ang. major basic protein) czy ECP (ang. eosinophil cationic protein), przez co uszkadzają naczynia krwionośne i nerwy. Z tego względu, jeżeli choroby te nie zostaną odpowiednio wcześnie wykryte i nie będzie wdrożone leczenie, to dochodzi do ciężkiego uszkodzenia płuc, dróg oddechowych, mięśnia sercowego, przewodu pokarmowego czy nerek.

Nieleczone choroby eozynofilowe zawsze prowadzą do zgonu, a śmiertelność najczęściej wiąże się z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, takimi jak niewydolność lub zawał serca, krwotok wewnętrzny, ale też niewydolność oddechowa czy przewlekła choroba nerek.

– Dawniej rzadkie choroby eozynofilowe w każdym przypadku były śmiertelne, ponieważ nie istniały żadne skuteczne metody leczenia. Dzisiaj, dzięki postępowi w medycynie, chorych z EGPA czy HES można skutecznie leczyć. Niestety, nie wszystkie metody terapeutyczne są w Polsce refundowane, ale mam nadzieję, że to się niebawem zmieni — przewiduje prof. Kuna.

Do rozpoznania rzadkich chorób eozynofilowych zwykle dochodzi się przez lata

Proces diagnostyczny rzadkich chorób eozynofilowych trwa zwykle od kilkunastu miesięcy do kilku lat. W przypadku EGPA początkowo chory trafia zwykle do alergologa z objawami astmy, ale we wczesnej fazie choroby trudno stwierdzić, w jakim kierunku choroba będzie ewoluowała. W późniejszych etapach rozwoju dolegliwości chorzy zwykle udają się na własną rękę do: pulmonologa z powodu duszności i zapalenia płuc; kardiologa — z powodu niewydolności krążenia; neurologa — z powodu polineuropatii; dermatologa — z powodu wysypki na skórze, a także do lekarza rodzinnego czy internisty — z powodu ogólnego złego samopoczucia. Zdarza się, że pacjenci latami są leczeni z powodu innych chorób. Podobnie jest w przypadku HES.

Kluczowym momentem, który lekarz prowadzący powinien wychwycić jest eozynofilia we krwi obwodowej. Warto podkreślić, że każdy chory na astmę oskrzelową jest w grupie ryzyka EGPA, a każdy chory na astmę eozynofilową — w grupie wysokiego ryzyka EGPA. Uważa się, że wśród miliona chorych na astmę jest co najmniej 50-60 przypadków EGPA. Do tej pory nie wiadomo, jakie czynniki decydują o tym, że u części pacjentów z astmą rozwija się EGPA, dlatego tych chorych należy systematycznie obserwować i sprawdzać, czy nie dochodzi do stanu zapalnego drobnych naczyń, a także zaburzeń czynności mięśnia sercowego.

Niestety, nie jest to łatwe, ponieważ w klasycznym badaniu elektrokardiograficznym czy ultrasonograficznym serca, zmiany chorobowe nie są widoczne. Można je wykryć tylko w badaniu rezonansu magnetycznego.

Częste błędy diagnostyczne

Takich pułapek diagnostycznych jest więcej. Dla przykładu: chorzy na astmę często zgłaszają duszność, która jednak może wynikać z niewydolności serca. Zdarza się jednak, że lekarz — zamiast zlecić pogłębioną diagnostykę z zastosowaniem rezonansu magnetycznego — zwiększa tylko systemowe glikokortykosteroidy, które rzeczywiście mogą złagodzić objawy choroby, a nawet doprowadzić do remisji, ale jednocześnie przedłużają proces diagnostyczny. Błędy te wynikają z faktu, że niewielu lekarzy ma wiedzę na temat chorób rzadkich, nawet w swojej specjalizacji.

W późniejszych fazach choroby, gdy zostanie wychwycona eozynofilia na poziomie kilkunastu tysięcy, pacjenci mogą trafić do hematologa z podejrzeniem białaczki eozynofilowej. Po wykluczeniu choroby nowotworowej, chorzy ci często nadal błąkają się od jednego specjalisty do drugiego. Podczas tej odysei diagnostycznej mogą trafić również do reumatologa, ponieważ zapalenie naczyń może dawać objawy choroby układowej. Trwa to tak długo, aż w końcu ktoś pomyśli, że może mieć do czynienia z EGPA czy HES.

Potwierdzenie 
podejrzenia EGPA i HES

– W praktyce EGPA wykrywane jest wówczas, gdy mamy chorego z ciężką astmą eozynofilową i do tego dochodzi uszkodzenie jakiegoś nerwu obwodowego. Wykonujemy wówczas biopsję nacieków eozynofilowych wokół naczyń i jeżeli diagnoza się potwierdzi, to możemy wdrożyć leczenie. Bez biopsji nie można mówić o ostatecznym rozpoznaniu — tłumaczy prof. Kuna.

W przypadku idiopatycznego HES konieczne jest z jednej strony dwukrotne potwierdzenie eozynofilii (poza stanami zagrażającymi życiu, kiedy wystarczy jedno badanie), a z drugiej — wykluczenie jakichś konkretnych przyczyn tej patologii. Rozpoznanie stawiane jest więc drogą eliminacji.

Kolejnym krokiem w przypadku rzadkich chorób eozynofilowych jest dokładna diagnostyka pod kątem uszkodzeń konkretnych układów i narządów, a następnie stałe monitorowanie stanu pacjenta.

Eozynofilia nie wzbudza niepokoju wśród lekarzy

– Przeanalizowaliśmy z moim zespołem, jak długo trwa proces diagnostyczny EGPA na przykładzie kilkunastu pacjentów z naszego ośrodka. Okazało się, że już nawet piętnaście lat przed postawieniem rozpoznania pojawiała się u nich eozynofilia na poziomie 3-5 tys., astma oskrzelowa oraz inne dolegliwości wielonarządowe, z którymi chodzili od lekarza do lekarza, m.in. do kardiologów, gastrologów, nefrologów. Przedziwne jest to, że leukocytoza czy niedokrwistość od razu wzbudza podejrzenia i skłania do pogłębionej diagnostyki, ale wielu lekarzy w ogóle nie zwraca uwagi na wysokie wartości eozynofili. Tak było u większości chorych, którzy w końcu zostali skierowani do naszego ośrodka, gdzie stawiana była ostateczna diagnoza — stwierdza prof. Kuna.

Jak uważa specjalista, rozpoznanie i leczenie EGPA i HES powinno odbywać się w jednym z kilku wyspecjalizowanych ośrodków, które miałyby odpowiednie zaplecze diagnostyczno-terapeutyczne, w tym m.in. dostęp do rezonansu magnetycznego serca. W tego typu placówkach możliwe byłoby też prowadzenie leczenia zgodnego z najnowocześniejszymi standardami. Ekspert podkreśla przy tym, że wybór terapii zawsze powinien być zależny od fazy oraz nasilenia objawów choroby.

Możliwości i trudności terapeutyczne

Leczenie rzadkich chorób eozynofilowych ma charakter stopniowany i zwykle rozpoczyna się od systemowego podawania steroidów w monoterapii. Następnie można dodawać leki immunosupresyjne (np. azatioprynę, metotreksat), ewentualnie sięgnąć po leki biologiczne, np. rytuksymab czy mepolizumab.

Zarówno EGPA, jak i HES są chorobami przewlekłymi, przebiegającymi z okresami remisji i zaostrzeń. Każde zaostrzenie jest potencjalnie niebezpieczne dla życia. Przy ciężkim przebiegu choroby stosowana jest terapia wielolekowa, zwykle wysokie dawki steroidów w połączeniu z rytuksymabem i cyklofosfamidem. Jeżeli uda się indukować remisję i pacjent jest stabilny, to można przejść na leczenie immunosupresyjne lub biologiczne.

Jak podkreślają specjaliści, najmniej działań niepożądanych przynoszą nowoczesne leki biologiczne, np. mepolizumab. Jest to preparat, blokujący interleukinę 5, która stymuluje produkcję i przeżycie eozynofili. Okazał się on bardzo skuteczny i bezpieczny w terapii zespołów hipereozynofilowych. Lek nie jest jednak w Polsce refundowany.

– Oczywiście, można wnioskować o mepolizumab dla pacjentów w EGPA i HES w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL), ale zwykle procedura trwa dość długo, a bardzo często, aby podtrzymać remisję czy uniknąć poważnych powikłań, liczy się czas. Celowa wydaje się więc refundacja mepolizumabu dla tych chorych, zwłaszcza, że nie ma ich wielu — uważa prof. Kuna.

Ocenę dotychczasowych metod leczenia rozszerza dr Kupryś-Lipińska: - Do niedawna jedynymi lekami, na które odpowiadał EGPA czy HES były steroidy systemowe i to często w dużych dawkach. Z jednej strony ratują one życie tych pacjentów, a z drugiej takie leczenie wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi. Zdarza się, że generują one pojawienie się innych chorób, np. cukrzycy, osteoporozy, choroby zatorowo-zakrzepowej, sepsy.

I dodaje: - Czasami stosuje się terapie oszczędzające w postaci leków immunosupresyjnych, co z kolei nie zawsze jest skuteczne, a też niesie za sobą skutki uboczne. Obecnie dostępna jest nowoczesna terapia biologiczna, która nie jest tak toksyczna dla organizmu, ponieważ jest wytwarzana na bazie dobrze tolerowanych przeciwciał ludzkich. Niestety, pacjenci nie mają do niej dostępu w ramach programu lekowego. Bezpłatnie otrzymuje ją tylko niewielka grupa pacjentów w ramach RDTL lub jako kontynuację rejestracyjnych badań klinicznych. Dzięki obserwacji tych pacjentów wiemy, że doskonale reagują oni na ten lek. Wielu z nich wchodzi w całkowitą remisję, a inni w częściową, ale na tyle istotną klinicznie, że zmienia to zarówno jakość ich życia, jak i rokowanie — stwierdza alergolog.

Należy podkreślić, że specjaliści mają dobre doświadczenia ze stosowaniem leków biologicznych, w tym mepolizumabu, m.in. w astmie eozynofilowej. W zespołach hipereozynofilowych dawki tych leków są nawet trzykrotnie wyższe, co zwiększa koszty leczenia pacjentów. Z drugiej strony jednak pacjentów z rzadkimi chorobami eozynofilowymi nie jest dużo, więc — jak podkreślają eksperci — całościowy koszt tych terapii nie byłby tak wysoki.