Nadal brak programu lekowego dla chorych na amyloidozę transtyretynową (ATTR)

Na czym polega amyloidoza transtyretynowa i czym objawia się kardiomiopatia w jej przebiegu?

Problemy zdrowotne, które pojawiają się u chorych na amyloidozę transtyretynową, dotyczą głównie serca, szczególnie w postaci dzikiej ATTR. Amyloidozę transtyretynową dzielimy na dwa główne typy: postać uwarunkowaną genetycznie oraz postać dziką, dawniej zwaną starczą.

Amyloidoza transtyretynowa uwarunkowana genetycznie jest niezwykle rzadką postacią choroby. Dotychczas we współpracy z ośrodkiem krakowskim, który także zajmuje się diagnozowaniem i leczeniem ATTR, opisaliśmy zaledwie dziesięciu pacjentów z genetyczną postacią tego schorzenia, co potwierdza rzadkość jej występowania. W jej przebiegu istotnym komponentem jest obraz polineuropatii, któremu towarzyszą zmiany kardiologiczne.

W przypadku najczęściej spotykanej ATTR typu dzikiego, która występuje głównie u starszych mężczyzn, z reguły dochodzi do zajęcia serca. Objawia się to kardiomiopatią, którą z uwagi na pogrubienie ścian lewej komory, możemy określać jako kardiomiopatię przerostową. Często mówimy, że jest to kardiomiopatia przerostowa z fizjologią restrykcyjną. W postaci dzikiej ATTR nieprawidłowe białko (amyloid) jest wytwarzane w wyniku wadliwych procesów degradacji transtyretyny. Produkowana w wątrobie transtyretyna w warunkach fizjologicznych jest białkiem transportującym m.in. hormony tarczycy, witaminę A. Jednak w warunkach patologicznych, w postaci dzikiej, białko to ulega degeneracji. Tetramer transtyretyny rozpada się do monomerów, z których powstaje amyloid.

Amyloid gromadzi się w różnych narządach, ale przede wszystkim pozakomórkowo w sercu. W związku z tym powoduje on nie tyle przerost, ile pogrubienie ścian serca, głównie lewej komory, a tym samym prowadzi do obrazu kardiomiopatii, a następnie niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. W późnej fazie amyloidoza transtyretynowa klinicznie objawia się nietypową, rozkurczową postacią niewydolności serca. W badaniach obrazowych u chorych natomiast stwierdza się kardiomiopatię o fenokopii przerostowej.

Jak często występuje amyloidoza transtyretynowa?

Możemy ocenić to z dwóch punktów widzenia. Patrząc z perspektywy stawianych obecnie w Polsce rozpoznań, należy uznać, że jest to choroba bardzo rzadka. W Oddziale Kardiomiopatii, którym kieruję, w ostatnich dwóch-trzech latach rozpoznaliśmy tę chorobę u 35 pacjentów. W całej Polsce jest w sumie zaledwie kilkudziesięciu chorych z rozpoznaniem amyloidozy transtyretynowej. Z publikacji światowych towarzystw naukowych wiemy jednak, że w efekcie bardziej aktywnego screeningu i poszukiwania tej choroby możemy ją wykryć dużo częściej.

Poszukując chorych na ATTR, należy zwrócić uwagę na dwie populacje. Pierwsza to osoby z niewydolnością serca z zachowana frakcją wyrzutową. Badania amerykańskie pokazują, że za pomocą aktywnego screeningu, z zastosowaniem diagnostyki izotopowej, możemy wykryć amyloidozę transtyretynową u niemal 10 proc. tej populacji. Druga populacja, u której warto poszukiwać ATTR, to chorzy na kardiomiopatię przerostową, zwłaszcza osoby w starszym wieku. Dane pochodzące z literatury mówią, że u ok. 5 proc. pacjentów z kardiomiopatią przerostową można spodziewać się, że rzeczywistą przyczyną widocznego w badaniach obrazowych przerostu jest amyloidoza transtyretynowa.

Z punktu widzenia postępowania terapeutycznego bardzo istotne jest różnicowanie amyloidozy transtyretynowej z postacią hematologiczną tej choroby — amyloidozą łańcuchów lekkich. Ta ostatnia jest klasyfikowana jako nowotwór hematologiczny, a dokładniej rodzaj szpiczaka mnogiego, i wymaga zupełnie odmiennego postępowania terapeutycznego niż ATTR.

Jakie problemy zdrowotne pojawiają się u chorego na ATTR?

Rodzaj i nasilenie problemów zdrowotnych u chorych na amyloidozę transtyretynową zależy od tego, na jakim etapie rozwoju uda nam się ją rozpoznać. Obecnie najczęściej rozpoznajemy ją na etapie późnym, gdy u chorego obserwuje się objawy związane z niewydolnością serca, takie jak ograniczenie tolerancji wysiłku, duszność wysiłkowa, a w późniejszym stadium: obrzęki — cechy niewydolności prawokomorowej.

We wcześniejszej fazie choroby, gdy amyloid zaczyna gromadzić się pozakomórkowo w mięśniu sercowym i powoduje stopniowe pogrubienie ściany lewej komory, przez długi czas chory nie odczuwa żadnych niepokojących objawów. Na tym etapie procesu chorobowego rozpoznanie możemy zatem postawić jedynie na podstawie diagnostyki obrazowej. Czasem ATTR jest rozpoznawane przypadkowo, podczas badania EKG wykonywanego w ramach przeglądów okresowych. Jeśli w badaniu stwierdza się nieprawidłowości w postaci przerostu lewej komory, kontynuowana jest dalsza diagnostyka — badanie echokardiograficzne. Jeśli tu także widoczne są cechy przerostu, można podejrzewać wczesny obraz amyloidozy transtyretynowej, co następnie należy potwierdzić w kolejnych badaniach okresowych. Zmiany w EKG są wprawdzie zwykle niespecyficzne, ale dzięki temu pacjent jest kierowany na badanie echokardiograficzne. Jeżeli stwierdzimy w nim cechy przerostu lewej komory, a brak jest adekwatnych cech przerostu w badaniu EKG, to taki obraz powinien sugerować lekarzowi możliwość amyloidozy ATTR.

Czy ustalając rozpoznanie ważne jest, aby lekarz określił typ amyloidozy transtyretynowej? Na jakiej podstawie może to zrobić?

Cechą, która może sugerować postać amyloidozy transtyretynowej, jest wiek chorego. Postać genetyczna choroby z mutacji, która pojawia się w Polsce, manifestuje się we wcześniejszym wieku, najczęściej ok. 50. r.ż. Postać dzika natomiast daje widoczne objawy u pacjentów w starszym wieku, ok. 60.-70. r.ż. Dla jednoznacznego potwierdzenia postaci ATTR wykonuje się oczywiście badania genetyczne. Diagnostyka genetyczna amyloidozy transtyretynowej jest dziś stosunkowo prosta. ATTR jest chorobą monogenową — u chorych jest uszkodzony tylko pojedynczy gen, który odpowiada za produkcję białka transtyretyny. W związku z tym istnieje możliwość zastosowania prostej diagnostyki genetycznej metodą Sangera.

Obecnie w ośrodkach prowadzących diagnostykę amyloidozy transtyretynowej wykonujemy u wszystkich chorych badania genetyczne, nawet jeśli obraz kliniczny jasno sugeruje nam, z którą postacią choroby mamy w danym przypadku do czynienia. Postawienie jednoznacznej diagnozy, z uwzględnieniem postaci choroby, jest niezwykle istotne z punktu widzenia rodziny pacjenta. Jeśli potwierdzimy postać genetyczną ATTR, nad rodziną pacjenta rozkładamy „parasol ochronny”. Przeprowadzamy diagnostykę, ale także możemy wprowadzić skuteczne leczenie na wczesnym etapie choroby, tak aby pacjent nie rozwinął jej objawów klinicznych.

Na jakie opcje terapeutyczne mogą obecnie liczyć chorzy na kardiomiopatię w przebiegu amyloidozy transtyretynowej?

Od dwóch lat w Europie jest możliwość leczenia przyczynowego amyloidozy transtyretynowej. W 2020 r. został zarejestrowany lek tafamidis, który hamuje produkcję amyloidu i dzięki temu zapobiega rozwojowi choroby. To obecnie jedyny lek posiadający rejestrację w tym wskazaniu, ale cały czas trwają badania kliniczne, w których oceniana jest skuteczność kolejnych opcji terapii farmakologicznej.

W późniejszej fazie choroby, gdy pojawiają się objawy niewydolności serca, zachodzi konieczność wprowadzenia u chorych objawowego leczenia niewydolności serca. To leczenie w przypadku amyloidozy transtyretynowej jest nieco inne niż postępowanie, które stosujemy w klasycznej postaci niewydolności serca. Chorzy na ATTR nie zawsze dobrze tolerują klasyczne leki stosowane w typowej niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową, w związku z czym leczenie w ich przypadku musi być prowadzone w sposób bardziej zindywidualizowany. Głównymi lekami, które stosujemy objawowo w tej grupie chorych, są diuretyki.

Czy chorymi ze zdiagnozowana amyloidozą transtyretynową powinny zajmować się ośrodki specjalizujące się w terapii tego schorzenia?

W przypadku tak rzadkich chorób jak amyloidoza transtyretynowa najlepiej jest, gdy pacjent jest leczony w ośrodku eksperckim. Jeśli to nie jest możliwe, dobrze byłoby, aby w takim ośrodku ustalono właściwe rozpoznanie i zaproponowano schemat terapeutyczny, który następnie będzie realizowany w innej placówce. Obecnie w Polsce działają dwa ośrodki eksperckie, które zajmują się kompleksową diagnostyką i leczeniem chorych na amyloidozę transtyretynową. Jednym jest Oddział Kardiomiopatii w Narodowym Instytucie Kardiologii w Warszawie, drugi to Klinika Chorób Serca i Naczyń w Szpitalu im. Jana Pawła II w Krakowie. W tych ośrodkach chorzy mają dostęp do leczenia przyczynowego lekiem tafamidis. Ponadto amyloidozą transtyretynową zajmują się także ośrodki we Wrocławiu, Gdańsku, Łodzi i Katowicach. Ponieważ ATTR nie jest w Polsce chorobą częstą, struktury związane z diagnostyką i leczeniem jej nie zostały jeszcze u nas zorganizowane, ale liczymy, że w przyszłości się pojawią.

Jakie są doświadczenia lekarzy związane z leczeniem amyloidozy transtyretynowej w Polsce?

Leczenie przyczynowe amyloidozy transtyretynowej za pomocą leku tafamidis jest w Polsce dostępne od 2 lat. Terapia ta nie jest jednak refundowana, a dostępna jako leczenie charytatywne, finansowane przez producenta leku. Takie rozwiązanie w dłuższej perspektywie nie jest dobre, chorzy muszą mieć zagwarantowany dostęp do leku w ramach programu lekowego. Cały czas czynione są starania o utworzenie takiego programu, który będzie odpowiedzią na potrzeby chorych, ale także ośrodków i lekarzy, którzy będą go stosować. Co bardzo istotne, program lekowy powinien gwarantować możliwość wprowadzenia terapii na jak najwcześniejszym etapie choroby, tak aby nie dopuścić do nieodwracalnego uszkodzenia serca. Dotychczas w warszawskim ośrodku jest leczonych 25 chorych na amyloidozę transtyretynową.

Gdzie lekarze podejrzewający amyloidozę transtyretynową u swojego pacjenta mogą otrzymać rzetelne informacje na temat diagnostyki i leczenia tego schorzenia?

Z uwagi na to, że amyloidoza transtyretynowa jest chorobą niezwykle rzadką i w Polsce rozpoznawaną na małą skalę, nie powstały jeszcze odrębne wytyczne, które opisywałyby postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w tym schorzeniu. Obecnie diagnozujemy ją i leczymy na podstawie naszej wiedzy eksperckiej, wykorzystując również pojawiające się ostatnio wytyczne europejskie i amerykańskie i korzystając z doświadczenia specjalistów z wiodących światowych ośrodków eksperckich, w tym zwłaszcza z National Amyloidosis Centre w Londynie. Naszą wiedzę staramy się także upowszechniać i przekazywać lekarzom w całym kraju za pośrednictwem różnych publikacji, też prasowych oraz szkoleń, wykładów czy webinarów.

Ważną rolę pełni projekt Polska Sieć Amyloidozy, którego celem jest upowszechnianie wiedzy o amyloidozie, ale także poprawa losu chorych. W ramach tego projektu został utworzony także portal amyloidoza.edu.pl, na którym publikowane są treści skierowane zarówno do pacjentów chorujących na amyloidozę, jak i do lekarzy, którzy zainteresowali się tym tematem. Ponadto ośrodki eksperckie w Warszawie i Krakowie chętnie dzielą się swoimi doświadczeniami oraz oferują pomoc na każdym etapie ścieżki diagnostyczno-terapeutycznej pacjenta.

Jeśli specjalista podejrzewa, że może mieć pod swoją opieką pacjenta z amyloidozą transtyretynową, powinien zwrócić się do ośrodka warszawskiego lub krakowskiego (prowadzonego przez prof. Piotra Podolca), abyśmy mogli u chorego wdrożyć właściwe postępowanie diagnostyczne, które pozwala na rozpoznanie ATTR. Uważamy, że obecnie jest jeszcze za wcześnie, aby ośrodki nieeksperckie stawiały rozpoznanie amyloidozy transtyretynowej, ponieważ do jednoznacznego rozpoznania choroby konieczne jest przeprowadzenie specjalistycznej diagnostyki, w ramach której nie tylko rozpoznajemy amyloidozę ATTR przy pomocy diagnostyki izotopowej (SPECT z 99mTc-DPD), ale, co równie ważne, musimy jednoznacznie wykluczyć postać hematologiczną amyloidozy z łańcuchów lekkich immunoglobulin, która może czasem nawet współistnieć z amyloidozą ATTR u tego samego pacjenta. Obecnie tylko ośrodki eksperckie mają doświadczenie w kompleksowej diagnostyce ATTR.

Jakie są najważniejsze potrzeby chorych na amyloidozę transtyretynową dotyczące dostępu do terapii, ale także do diagnostyki i opieki specjalistycznej?

Dziś najważniejsze jest szerzenie wiedzy na temat amyloidozy transtyretynowej wśród lekarzy różnych specjalności, w tym głównie wśród kardiologów, bo to właśnie do tych specjalistów pacjenci z amyloidozą, nie tylko transtyretynową, trafiają najczęściej. Konieczne jest budowanie świadomości, że ta choroba rzadka istnieje i nie jest aż tak rzadka, jak w tej chwili nam się wydaje. Lekarze muszą znać objawy, które mogą sugerować amyloidozę transtyretynową i wiedzieć, co powinni zrobić, jeśli obserwują je u swojego pacjenta.

Choć amyloidoza transtyretynowa nie ma charakterystycznych, swoistych objawów, to uwagę lekarza prowadzącego diagnostykę kardiologiczną powinna zwrócić pewna dysproporcja między cechami przerostu lewej komory w badaniu echokardiograficznym a często brakiem takich cech w badaniu elektrokardiograficznym, która może sugerować amyloidozę transtyretynową. Warto także zwrócić uwagę na biomarkery sercowe: NT-proBNP i troponinę T (TnT), które u chorych z amyloidozą, niezależnie od jej typu, są nieproporcjonalnie bardziej podwyższone niż sugeruje to stopień zaawansowania niewydolności serca. Warto także wspomnieć, że objawem mogącym sugerować amyloidozę transtyretynową jest obustronna cieśń nadgarstka u mężczyzn.

Dlaczego budowanie świadomości lekarzy jest tak ważne? Dla chorego, który trafi do lekarza specjalisty, najczęściej kardiologa, bardzo istotna jest szansa, że lekarz ten skojarzy objawy występujące u chorego właśnie z objawami amyloidozy. Jeśli lekarz wysunie podejrzenie tej choroby i skieruje pacjenta do odpowiedniego ośrodka zajmującego się kompleksową diagnostyką, to chory otrzymuje właśnie wspomnianą szansę na właściwe rozpoznanie choroby, ale także wdrożenie odpowiedniego leczenia przyczynowego i zatrzymanie rozwoju choroby. Jeśli lekarz nie posiada odpowiedniej wiedzy i nie skojarzy opisanych objawów, to rozpoznanie znacznie się opóźnia.

Jeśli chodzi o potrzeby związane z leczeniem chorych, mamy dostęp do terapii lekowej skierowanej na przyczynę amyloidozy, ale chorzy otrzymują go w ramach terapii charytatywnej a nie w programie lekowym. Mamy zatem świadomość, że problem z dostępem do leku jest aktualny i wymaga jak najszybszego zaopatrzenia. Dlatego niezwykle ważne jest dziś budowanie świadomości związanej z możliwością i koniecznością leczenia przyczynowego amyloidozy transtyretynowej nie tylko wśród lekarzy, ale także decydentów. Chodzi o to, aby w Polsce jak najszybciej powstał program lekowy, który będzie zabezpieczał stały dostęp do terapii farmakologicznej dla chorych na amyloidozę transtyretynową.

POLECAMY TAKŻE: Choroby rzadkie - wyzwania medyczne i systemowe [DEBATA]