Monoterapia czy leczenie skojarzone w czerniaku?

Oprac. Monika Rachtan
opublikowano: 29-09-2021, 16:00

W ostatnim czasie nastąpiła poprawa możliwości leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka, dzięki czemu u coraz większej ich liczby udaje się uzyskać 5-letnie przeżycia. Sukces terapeutyczny jest uzależniony nie tylko od właściwego doboru leczenia, ale także od prawidłowego zarządzania terapią.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Dostęp do nowoczesnych terapii w onkologii, a zwłaszcza przeznaczonych dla chorych na czerniaka, uległ znacznej poprawie w ostatniej dekadzie. W Polsce program lekowy B.59 — Leczenie czerniaka skóry lub błon śluzowych pozwala na wykorzystanie wszystkich opcji terapeutycznych, stosowanych w tym wskazaniu, które są obecnie standardem postępowania w Europie i na świecie.

Czerniak - terapie zapewniane przez program lekowy B.59

Pierwsze decyzje dotyczące wyboru schematu leczenia farmakologicznego są podejmowane w III i IV stopniu zaawansowania procesu nowotworowego w czerniaku. O doborze terapii decydują: stopień zaawansowania choroby, obecność mutacji V600E w genie BRAF, stan ogólny chorego oraz ryzyko rozwoju powikłań leczenia. W postępowaniu uzupełniającym program lekowy pozwala na stosowanie dwóch grup leków. Do pierwszej z nich należą leki immunokompetentne stosowane w monoterapii: pembrolizumab lub niwolumab. Do drugiej — leki ukierunkowane na cele molekularne, a ich stosowanie jest uzasadnione u pacjentów z potwierdzoną mutacją V600E w genie BRAF. Program lekowy w terapii uzupełniającej gwarantuje dostęp do jednej kombinacji inhibitorów BRAF/MEK: dabrafenibu z trametynibem.

– Stosowanie terapii uzupełniającej zmniejsza ryzyko nawrotu nowotworu nawet o 20 proc. W znaczącej większości przypadków czerniaka w IV stopniu zaawansowania jest jednak stosowane leczenie systemowe. Możemy korzystać z immunoterapii stosowanej w monoterapii w postaci pembrolizumabu lub z immunoterapii skojarzonej: połączenia niwolumabu z ipilimumabem. Dla pacjentów z potwierdzoną mutacją V600E w genie BRAF program lekowy przewiduje 3 kombinacje inhibitorów BRAF/MEK: wemurafenib z kobimetynibem, dabrafenib z trametynibem oraz binimetynib z enkorafenibem. W monoterapii z wykorzystaniem pembrolizumabu możliwe jest uzyskanie około 40 proc. długotrwałych przeżyć całkowitych — wyjaśnia prof. Piotr Rutkowski.

– Zapisy programu lekowego pozwalają także na stosowanie tzw. „wakacji terapeutycznych”, przerwy w leczeniu, jeśli uzyskano znamienną odpowiedź na leczenie i powrotu do terapii, jeśli pojawi się taka konieczność (nawrót choroby). Decydując o doborze terapii, bierzemy także pod uwagę kliniczną ocenę dynamiki czerniaka oraz możliwe zdarzenia niepożądane. Szczególnie przy potwierdzonej mutacji BRAF, leczenie przeciwnowotworowe może być bardziej skomplikowane i wymagać od lekarza większego doświadczenia i zaangażowania” — tłumaczy prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Onkolog informuje, że w Polsce działa obecnie 27 ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu czerniaków, rozmieszczonych w całym kraju. Placówki te mają dostęp do wszystkich opcji terapeutycznych, przewidzianych w programie lekowym B.59, a lekarze mają doświadczenie w prowadzeniu leczenia systemowego. W ocenie profesora, właśnie doświadczenie w stosowaniu różnych terapii, umiejętność zarządzania leczeniem i odpowiednia reakcja na występujące działania niepożądane pozwalają lekarzom osiągać lepsze efekty terapii.

prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

“Decydując o doborze terapii, bierzemy także pod uwagę kliniczną ocenę dynamiki czerniaka oraz możliwe zdarzenia niepożądane. Szczególnie przy potwierdzonej mutacji BRAF, leczenie przeciwnowotworowe może być bardziej skomplikowane i wymagać od lekarza większego doświadczenia i zaangażowania”.

Leczenie czerniaka - skuteczność zastosowania immunoterapii

U pacjentów w IV stopniu zaawansowania czerniaka, u których została potwierdzona obecność mutacji BRAF, istnieje możliwość zastosowania kombinacji inhibitorów BRAF i MEK, zgodnie z zapisami programu lekowego. W niektórych sytuacjach klinicznych, u pacjentów z tą mutacją stosuje się w I linii leczenia także immunoterapię, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu, co również jest zgodne z zapisami programu lekowego. U pacjentów, u których nie stwierdzono mutacji BRAF, możliwe jest tylko leczenie z wykorzystaniem immunoterapii.

Choć zapisy programu lekowego wskazują, u których pacjentów należy zastosować określoną opcję terapeutyczną, w praktyce specjaliści codziennie stają przed dylematem jej wyboru u konkretnego pacjenta. Naświetla to dr hab. n. med. Bożena Cybulska-Stopa z Kliniki Onkologii Klinicznej Narodowego Instytutu Onkologii — Państwowego Instytutu Badawczego Oddział w Krakowie, przedstawiając rezultaty metaanalizy, a także przypadek kliniczny.

– Metaanaliza 16 badań, które porównują zastosowanie ipilimumabu i niwolumabu w monoterapii i w kombinacji w wielu chorobach nowotworowych, pokazuje ciekawe wyniki dotyczące leczenia czerniaka (4 badania). W całej metaanalizie widzimy, że znacznie lepsza jest odpowiedź na leczenie skojarzone. Z porównania dostępnych obecnie dwóch schematów połączeń niwolumabu z ipilimumabem znacząco lepsze wyniki terapii uzyskano przy zastosowaniu mniejszej dawki niwolumabu i większej ipilimumabu — wskazuje onkolog.

Jednocześnie dodaje, że chorzy, u których zastosowano terapię skojarzoną, oprócz lepszej na nią odpowiedzi, osiągali dłuższe czasy wolne do progresji choroby.

– Przedstawione wyniki metaanalizy nie przekładają się jednak na czas przeżycia całkowitego, bowiem nie uzyskano tu znamienności statystycznej dla pacjentów leczonych monoterapią i pacjentów leczonych terapią skojarzoną — zaznacza dr hab. Bożena Cybulska-Stopa.

Kolejnym problemem omawianym w metaanalizie były działania niepożądane, występujące zarówno podczas stosowania immunoterapii w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.

– W praktyce klinicznej bardzo ważnym etapem ścieżki pacjenta jest właściwa kwalifikacja do leczenia, ale także rozumienie, kiedy możemy choremu zaproponować terapię skojarzoną, a kiedy powinniśmy jej unikać — zauważa ekspertka.

Dla kogo inhibitory punktów kontrolnych

Do systemowego leczenia chorych na czerniaka z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych należy kierować:

  • pacjentów o dobrym stanie sprawności, który w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) oceniono na mniej niż dwa; chorzy w złym stanie sprawności mają bardzo niewielką szansę odpowiedzi na leczenie z wykorzystaniem immunoterapii;
  • pacjentów z potwierdzonym brakiem aktywnej choroby autoimmunologicznej; zastosowanie immunoterapii u osób z takim schorzeniem może wyindukować bardzo poważne działania niepożądane;
  • pacjentów, u których nie jest stosowana terapia immunosupresyjna lub z wykorzystaniem glikokortykosteroidów;
  • pacjentów z potwierdzonym brakiem chorób współistniejących, które utrudniałyby leczenie działań niepożądanych (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc z niską rezerwą lub słabo kontrolowana cukrzyca);
  • pacjentów ze zdolnością do tolerowania potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z przyjmowaniem immunoterapii.

Czerniak - uwarunkowania decyzji terapeutycznych

– Występowanie chorób współistniejących to najważniejszy z czynników, decydujących o tym, czy pacjent może być zakwalifikowany do terapii skojarzonej. W przypadku leczenia z wykorzystaniem większej liczby leków, kumulacja ryzyka wyindukowania zdarzeń niepożądanych jest również dużo większa. Rozważając zatem stosowanie leczenia skojarzonego, zawsze należy wziąć pod uwagę ryzyko i ewentualną konieczność użycia bardzo dużych dawek leków steroidowych w celu leczenia powikłań immunologicznych terapii — podkreśla dr hab. Cybulska-Stopa.

Wskazuje także na to, że zdolność tolerancji powikłań jest szczególnie ważna w przypadku pacjentów w podeszłym wieku.

– Pacjent 80- czy 90-letni, u którego wystąpią skutki uboczne w postaci biegunki, bardzo szybko się odwodni, czego następstwem jest niewydolność nerek, co może nawet skutkować szybkim zgonem. W przypadku osób starszych preferowane jest stosowanie pojedynczego leku — zaznacza onkolog.

Zdaniem ekspertki, wdrożenie terapii skojarzonej z wykorzystaniem przeciwciał PD-1 w połączeniu z przeciwciałami CTLA-4 zawsze powinno być rozważone w przypadku pacjentów, u których stwierdzono obecność mutacji V600E w genie BRAF.

– Jest to obecnie preferowana opcja terapeutyczna. Natomiast w przypadku pacjentów, u których nie potwierdzono obecności mutacji V600E w genie BRAF, terapię skojarzoną należy rozważyć u chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego oraz u pacjentów z wysokim stężeniem dehydrogenazy mleczanowej (LDH) — dodaje specjalistka.

Jak wskazuje, monoterapię z wykorzystaniem pembrolizumabu powinno się zawsze brać pod uwagę w przypadku pacjentów powyżej 70. r.ż., szczególnie z współistniejącymi innymi schorzeniami. Należy ją również rozpatrzyć u pacjentów z niepotwierdzoną obecnością mutacji V600E genie BRAF, z prawidłowym wynikiem LDH, bez przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, z wolnym przebiegiem choroby, szczególnie jeśli chory nie wyraża zgody na stosowanie leczenia skojarzonego. Wybór monoterapii jest także uzasadniony w przypadku pacjentów, którym nie ma możliwości zapewnienia odpowiedniej opieki w razie wystąpienia ciężkich powikłań immunologicznych.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Leczenie immunologiczne w czerniaku - ostrożności covidowe

Szczególną grupą pacjentów kwalifikowanych do leczenia immunologicznego są osoby, które przechorowały COVID-19. W tym wypadku bardzo ostrożnie należy podchodzić do decyzji o zastosowaniu leczenia skojarzonego, a skłaniać się do wyboru monoterapii.

– Epidemia SARS-CoV-2 także wpływa na nasze decyzje terapeutyczne. Często zdarza się, że pacjenci nie mogą dotrzeć do naszego ośrodka bądź najbliższej im placówki, które powinny zająć się leczeniem powikłań w razie ich wystąpienia, a zostają przekształcone w inne oddziały. Jeżeli my, lekarze prowadzący terapię, nie zorganizujemy odpowiedniej opieki dla tych pacjentów, za co jesteśmy odpowiedzialni, to powinniśmy bardzo ostrożnie podejmować decyzje o włączeniu do leczenia skojarzonego. Jeśli u chorego rozwiną się ciężkie powikłania i nie otrzyma on na czas odpowiedniej pomocy, może dojść do jego zgonu — przestrzega dr hab. Cybulska-Stopa.

Zarządzanie działaniami niepożądanymi po leczeniu immunologicznym

Jednym z poważniejszych problemów, które zawsze pojawiają się w leczeniu pacjenta za pomocą immunoterapii, są działania niepożądane. Mogą one obejmować różne narządy, a nawet całe ich układy: skórę czy wątrobę, układ oddechowy, pokarmowy, wewnątrzwydzielniczy, moczowy czy nerwowy.

– Stosując immunoterapię, możemy mieć do czynienia z działaniami niepożądanymi praktycznie ze strony każdego układu narządów. W codziennej praktyce najczęściej ta metoda leczenia jest kojarzona z problemami związanymi z funkcjonowaniem układu immunologicznego, zaburzeniami oddychania, zapaleniem jelit bądź występowaniem biegunek. W czasie leczenia mogą jednak pojawić się inne skutki uboczne, dotyczące zupełnie innych układów narządów i również one są niebezpieczne dla życia i zdrowia pacjenta. Na przykład, gdy u pacjenta w czasie leczenia rozwijają się nietypowe objawy neurologiczne, mogą one być właśnie skutkiem stosowanej terapii, a nie postępem choroby nowotworowej. Zdarzają się również rzadkie, ale niezwykle istotne powikłania okulistyczne czy kardiologiczne — wymienia prof. dr hab. n. med. Anna M. Czarnecka z Kliniki Onkologii Klinicznej Narodowego Instytutu Onkologii — Państwowego Instytutu Badawczego w Krakowie.

Dlaczego powstaje toksyczność immunologiczna?

Toksyczność immunologiczna może powstawać w różnych mechanizmach. Klasyczny mechanizm polega na zwiększeniu stężenia cytokin. Wskutek aktywacji komórek B przez immunoterapię dochodzi do wyrzutu przeciwciał, które prowadzą do autoagresji, co może nasilać np. choroby tarczycy. W związku z tym pacjenci z niedoczynnością tarczycy (schorzeniem bardzo popularnym w naszej szerokości geograficznej) czy cukrzycą typu 1 powinni być rozważnie kwalifikowani do leczenia za pomocą immunoterapii.

Także obecność receptora CTLA 4 na zdrowych komórkach przysadki mózgowej może prowadzić do rozwoju powikłań autoimmunologicznych. Również część epitopów komórek kardiomiocytów jest podobna do neoantygenów komórek czerniakowych — stąd wynikające okazjonalnie zaburzenia pracy mięśnia sercowego.

Częstość występowania powikłań autoimmunologicznych

– Powikłania III i IV stopnia występują u ponad połowy pacjentów, u których stosuje się leczenie z wykorzystaniem terapii skojarzonej. W przypadku monoterapii powikłania III i IV stopnia są znacznie rzadsze, dotyczą ok. 13 proc. pacjentów. Spory odsetek pacjentów leczonych terapią skojarzoną decyduje się na jej przerwanie z powodu wysokiej toksyczności — nie tylko stopnia III i IV, ale także bardzo długo występującą toksycznością stopnia II, która też znacząco wpływa na jakość życia chorych. W przypadku leczenia kombinacją niwolumabu z ipilimumabem pojawia się również znaczący odsetek powikłań wątrobowych, które obserwujemy w codziennej praktyce — wyjaśnia prof. Czarnecka.

Ekspertka dodaje, że toksyczność immunoterapii w monoterapii stosowanej w leczeniu adjuwantowym nie jest wyższa niż w leczeniu paliatywnym, co do niedawna nie było do końca oczywiste. W sytuacji, gdy u pacjenta zachodzi potrzeba kontynuacji leczenia immunologicznego po zastosowaniu terapii adjuwantowej z wykorzystaniem pembrolizumabu lub niwolumabu, toksyczności nie kumulują się.

Toksyczność indukowana immunoterapią narasta w czasie leczenia. W drugim półroczu jego trwania jest ona znacząco wyższa niż w pierwszym. Stopień toksyczności uzależniony jest także od leków, które otrzymał pacjent.

– Jeśli zdecydujemy się na stosowanie kombinacji, możemy spodziewać się nie tylko większej liczby toksyczności, ale także ich większego nasilenia (w stopniu G3 czy G4). W przypadku leczenia skojarzonego toksyczności występują także na dużo wcześniejszym etapie terapii, niż gdy prowadzone jest leczenie jednym lekiem. W monoterapii skutki uboczne są znacznie łagodniejsze i spodziewamy się ich później. Bywają pacjenci, u których w procesie leczenia występuje kilka różnych toksyczności. To odsetek chorych, którzy przed rozpoczęciem leczenia byli obarczeni wysokim ryzykiem rozwoju działań niepożądanych. Jeśli są to działania niepożądane I i II stopnia, nie zawsze dochodzi do przerwania leczenia, natomiast gdy są one III i IV stopnia, zazwyczaj jest to konieczność — wyjaśnia ekspertka.

Leczenie działań niepożądanych, wynikających ze stosowania immunoterapii, najczęściej jest rozpoczynane od ambulatoryjnej terapii doustnej. Stosuje się leki steroidowe oraz działające miejscowo, np. przynoszące ulgę w objawach skórnych. Dopiero w cięższych przypadkach, gdy objawy są bardziej intensywne, a toksyczność narasta, pacjenci są hospitalizowani i kwalifikowani do leczenia dożylnego.

Immunoterapia w czerniaku - przypadek kliniczny

Do Kliniki Onkologii Klinicznej w Krakowie zgłosił się 84-letni pacjent. W czerwcu 2016 r. wykonano u niego jednoczasową resekcję dwóch zmian skórnych tułowia. Pierwsza z nich była zlokalizowana w okolicy lędźwiowej prawej. W badaniu histopatologicznym stwierdzono: melanoma malignum, pT4a. Druga zmiana była zlokalizowana w okolicy łopatki prawej. Badanie histopatologiczne wykazało melanoma malignum, pT2a; na tym etapie diagnostyki niemożliwe było wykluczenie przerzutowego charakteru zmiany.

Rozsiew choroby i podjęte leczenie

Chory pozostawał w obserwacji, nie był leczony standardowo, ponieważ nie wyrażał zgody na kolejne zabiegi chirurgiczne. W marcu 2017 r. u chorego stwierdzono rozsiew choroby do wątroby i węzłów chłonnych pachowych prawych, co zostało potwierdzone w tomografii komputerowej oraz badaniu PET-CT. U pacjenta oznaczono mutacje w genie BRAF w obu usuniętych zmianach pierwotnych — obecność mutacji BRAF potwierdzono tylko w jednej z badanych zmian.

Chory został zakwalifikowany do leczenia pembrolizumabem, które rozpoczął w kwietniu 2017 r. W badaniach obrazowych po 3 i 6 miesiącach stwierdzono częściową odpowiedź na leczenie. To oraz niska toksyczność terapii przesądziło o tym, że jest ona kontynuowana. U pacjenta nie stwierdza się powikłań immunologicznych, oprócz bielactwa w stopniu G2.

Zmiany w jelicie grubym

We wrześniu 2019 r. w kontrolnych badaniach obrazowych u pacjenta pojawiła się niejednoznaczna zmiana w okrężnicy. W październiku 2019 r. wykonano badanie kolonoskopowe wraz z biopsją zmiany, wykrywając pierwotnego raka jelita grubego. W listopadzie 2019 r. wykonano prawostronną hemikolektomię, gdzie stwierdzono raka gruczołowego okrężnicy G2, pT3N0. Chory nie wymagał systemowego leczenia uzupełniającego z powodu raka jelita grubego, ponieważ nie występowały u niego czynniki ryzyka. Kontynuowano wcześniejsze leczenie immunologiczne, które wznowiono w styczniu 2021 r.

W sierpniu 2021 r. chory nadal stosował leczenie pembrolizumabem z bardzo dobrą tolerancją. Pomimo długotrwałej terapii (5. rok leczenia) oraz stwierdzonej w badaniach obrazowych odpowiedzi na leczenie, chory nie decyduje się na „wakacje terapeutyczne”.

Komentarz

Przypadek opisywanego pacjenta pokazuje, że u części pacjentów jest możliwe uzyskanie bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie immunoterapią w monoterapii. Taki wybór metody leczenia powoduje również, że w czasie terapii nie jest indukowana bardzo duża liczba powikłań, co wpływa na jakość życia chorego. Należy także zwrócić uwagę, że w trakcie stosowania immunoterapii mogą pojawić się zmiany, które należy diagnozować i można je leczyć z korzyścią dla pacjenta.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.