Modyfikacja odporności na uczulenia i astmę

lek. Maciej Chałubiński, Łódź
14-11-2007, 00:00

Podczas XXVI Kongresu European Academy of Allergology and Clinical Immunology, który odbył się tego lata w Göteborgu w Szwecji, alergolodzy, immunolodzy i pulmonolodzy zastanawiali się nad wpływem mikroorganizmów chorobotwórczych i elementów ich struktury na rozwój alergii i astmy.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji
W ostatnich latach nastąpił wzrost świadomości nt. oddziaływania mikroorganizmów chorobotwórczych oraz elementów ich struktury na układ odpornościowy. Coraz więcej wyników badań pokazuje, że brak odpowiedniego kontaktu układu immunologicznego z patogenem może prowadzić do nieprawidłowego funkcjonowania tego układu, a w konsekwencji do rozwoju m.in. chorób alergicznych i astmy oskrzelowej.

Nadmiar higieny szkodzi?

Niewykluczone, że zamieszkiwanie zurbanizowanych, zanieczyszczonych regionów, zbyt higieniczny tryb życia, unikanie infekcji, nadużycie antybiotyków i szerokie programy szczepień ochronnych (mimo ich nieocenionej roli w ograniczeniu chorób zakaźnych) mogą przyczyniać się do niewłaściwej pracy wrodzonych i nabytych mechanizmów odpornościowych oraz wzbudzenia nadwrażliwości na niegroźne z natury białka alergenowe.
Nie dziwią nas już dane mówiące o tym, że w środowisku wiejskim, gdzie silniejsza niż w miastach jest ekspozycja na alergeny oraz większe narażenie na patogeny i elementy ich struktury, spotyka się znacznie mniej osób uczulonych na pyłki traw i drzew oraz kurz, chorujących na alergiczny nieżyt nosa czy astmę oskrzelową. Według Rogera Lauenera z Division for Immunology, Children's Hospital, Zurich University (Szwajcaria), wyniki analiz epidemiologicznych znajdują odzwierciedlenie w badaniach laboratoryjnych i klinicznych. Wykazano, że zwierzęta wzrastające w sterylnym, pozbawionym wszelkich mikroorganizmów środowisku, mają znacznie mniejszy odsetek komórek Th (CD4+), podczas gdy uzupełnienie ich flory jelitowej bakterią B. fragilis prowadzi do normalizacji parametrów komórkowych.

Modyfikatory odporności

Warto zatem zadać pytanie, czy możliwa jest identyfikacja kilku podstawowych związków pochodzenia bakteryjnego, najistotniejszych z punktu widzenia prawidłowego rozwoju odporności, i właściwego reagowania na niegroźne czynniki zewnętrzne. Obecnie wydaje się, że taką rolę mogą odgrywać polisacharydy wchodzące w skład struktury ścian komórkowych mikroorganizmów chorobotwórczych. Oddziałując m.in. poprzez receptory TLR (toll-like receptors), prowadzą do generowania odpowiedzi typu Th1.
W dużym badaniu klinicznym ALEX odnotowano znacznie większą ekspresję genów receptorów TLR2 i CD14 u dzieci wiejskich w porównaniu z dziećmi zamieszkującymi obszary miejskie. Wyniki kolejnego badania PARSIFAL potwierdziły powyższe spostrzeżenia. Co więcej, okazało się, że u dzieci wiejskich również ekspresja TLR4 oraz CXCR3 (receptor chemokinowy) - markera komórek Th1 - jest bardziej nasilona, podczas gdy ekspresja CCR3 - receptora limfocytów Th2 - jest mniejsza.
U podstaw zróżnicowanej odpowiedzi immunologicznej na elementy mikroorganizmów, jaka występuje u ludzi z obszarów wiejskich i miejskich, prowadzącej w konsekwencji do rozwoju uczulenia i astmy, leży różnorodność niektórych genów. Grupa Eriki von Mutius z University Children's Hospital w Monachium (Niemcy) wykazała, że obecność pewnych wariantów polimorficznych genów spełnia funkcję ochronną przed rozwojem astmy i alergii. Otóż tylko dzieci o genotypie TT w regionie genu NOD1/-21569 i dodatkowo zamieszkujące obszary wiejskie obarczone są mniejszym ryzykiem rozwoju choroby alergicznej. Co więcej, liczba niemowląt z allelem AA lub AG w genie CD14/-1720 pijących mleko wiejskie, u których stężenie swoistych przeciwciał IgE wobec pyłków przekracza 3,5 kU/L, jest większa w porównaniu z dziećmi o genotypie GG. Tej różnicy nie zaobserwowano u dzieci nie pijących mleka wiejskiego. Powyższe wyniki wspierają hipotezę, że nie tylko ekspozycja na mikroorganizmy patogenne, ale również na fragmenty ich struktury czy endotoksyny, przy odpowiednim bagażu genetycznym człowieka, może mieć działanie ochronne przed rozwojem alergii.
Związki pochodzenia patogennego mogą również wpływać na odpowiedź immunologiczną poprzez oddziaływanie na elementy odporności nieswoistej. Wydaje się, że makrofagi - zdaniem Antoona Oosterhouta z Laboratory of Allergology and Pulmonary Diseases, University Medical Center Groningen (Holandia) - służą jako pomost między składnikami struktury mikroorganizmów i swoistymi komórkami odpornościowymi. Udowodniono, że makrofagi rezydujące w pęcherzykach płucnych tonizują dojrzewanie komórek dendrytycznych oraz zmniejszają ich zdolność do prezentacji antygenu. Zmniejszają również aktywację i proliferację limfocytów T oraz hamują wtórną odpowiedź IgE-zależną, a także napływ komórek T do miejsca zapalenia w drogach oddechowych.
Wyniki dotychczasowych badań doświadczalnych wykorzystujących supresyjne właściwości makrofagów są na tyle obiecujące, że możliwość ich zastosowania w opracowaniu nowoczesnej terapii astmy i alergii staje się całkiem realna. Indukcja zawierających alergeny makrofagów ligandami receptora TLR-9 i podanie drogą dooskrzelową przeciwciał IgE prowadzi do zahamowania zapalenia zależnego od makrofagów.

Wpływ środowiska tkankowego

Na przebieg zapalenia alergicznego u chorych na astmę oskrzelową może mieć również wpływ lokalne środowisko tkankowe. Według Angeli Haczku z University of Pennsylvania Medical Center Pulmonary & Critical Care Division (USA), tzw. surfactant protein-D (SP-D) w płucach hamuje dojrzewanie oraz powoduje odpływ komórek dendrytycznych z ogniska zapalnego, jak również hamuje aktywację limfocytów T. W ten sposób odgrywa pewną rolę regulującą odpowiedź alergiczną w drogach oddechowych. Dodatkowo zmniejsza syntezę TNF-alfa oraz markerów powierzchniowych: CD86, MHC klasy II i CD11b na komórkach CD11c (+). Co więcej, zwierzęta genetycznie pozbawione możliwości syntezy białka SP-D charakteryzuje bardziej nasilona aktywacja limfocytów Th2 w obrębie układu oddechowego oraz nieprawidłowa morfologia i funkcjonowanie komórek dendrytycznych i makrofagów, co klinicznie przejawia się zwiększoną podatnością na ?uwrażliwienie" na alergeny.
Możliwość bezpośredniej aktywacji regionu promotorowego SP-D przez niektóre cytokiny jest kolejnym argumentem wskazującym na istnienie funkcjonalnej zależności między tym białkiem a układem odpornościowym. Wykazano, że cytokiny kluczowe dla rozwoju zapalenia alergicznego - IL-4 i IL-13 zwiększają jego produkcję drogą aktywacji receptora IL-4R z udziałem wewnątrzkomórkowego przekaźnika sygnału STAT6. Nawet odoskrzelowa prowokacja alergenem prowadzi do nasilenia produkcji SP-D.
Interakcje, jakie zachodzą między zewnętrznymi czynnikami środowiskowymi a elementami funkcjonalnymi wrodzonej i nabytej odporności, są niewątpliwie bardzo skomplikowane. Kiedy w analizie tychże zależności dodatkowo weźmie się pod uwagę setki genów białek receptorowych i cytokin z uwzględnieniem ich wielu polimorficznych wariantów, okazuje się, że ?końcowy" wynik tych interakcji jest jak na razie trudny do przewidzenia. Niemniej jednak wyniki badań zaprezentowane na tegorocznym Kongresie European Academy of Allergology and Clinical Immunology w Göteborgu pokazują, że środowisko immunologów i alergologów nie zaprzestaje badania wpływu mikroorganizmów chorobotwórczych i elementów ich struktury na nieswoiste mechanizmy odpornościowe, mając nadzieję, że wyniki pozwolą na opracowanie nowoczesnych terapii alergii i astmy.




Źródło: Puls Medycyny

Podpis: lek. Maciej Chałubiński, Łódź

Najważniejsze dzisiaj

× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.