Uczenie nadzorowane i nienadzorowane

Badano możliwość zastosowania AI w zautomatyzowanej diagnostyce szpiczaka plazmocytowego (ang. multiple myeloma, MM), w tworzeniu modeli prognostycznych na podstawie profilu ekspresji genów oraz w poszukiwaniu celów dla terapii celowanej.

„Do wspomagania — z użyciem algorytmów — pracy hematologa specjalizującego się w zakresie szpiczaka plazmocytowego potrzebne są dane: laboratoryjne, kliniczne opisowe, z badań radiologicznych i ich opisów, z badań genetycznych. Pochodzą one z zasobów systemów informatycznych, zawierających pełne dane dotyczące kolejnych pacjentów, ale też dane ciągłe, dotyczące tych samych pacjentów. Ten ogrom informacji trudno byłoby przetworzyć bez użycia modeli matematycznych sztucznej inteligencji” — jest przekonany prof. Basak.

Jednym z podstawowych mechanizmów, które mogą zostać wykorzystane, jest „uczenie nadzorowane”. „W jego ramach analizujemy dwie grupy pacjentów: mających i niemających szpiczaka plazmocytowego. Każda z tych grup ma swoją charakterystykę, pochodzącą z danych szpitalnych, oraz swoje dane genetyczne. Komputer może wykorzystać te dane do „wyuczenia się”, który wzór jest charakterystyczny dla pacjenta ze szpiczakiem, a który dla pacjenta bez tej choroby. Po to, by następnie w rozpoznawaniu nowego pacjenta móc zdecydować z dużym prawdopodobieństwem, czy ma on, czy nie ma szpiczaka” — tłumaczy hematolog.

Innym wykorzystywanym modelem jest tzw. uczenie nienadzorowane. „W tym przypadku mamy grupę pacjentów ze szpiczakiem, z przeróżną charakterystyką, na różnych etapach choroby, z różną genetyką. Ten bezmiar danych „pozwalamy” przejrzeć algorytmom i wybrać pewne grupy pacjentów, które będą charakteryzować się podobnym czasem do progresji czy podobnym czasem przeżycia. Tym samym niejako pozwalamy komputerowi przejąć kontrolę i stratyfikować grupy ryzyka” — opisuje prof. Basak.

Samouczące się maszyny

Najbardziej skomplikowane metody dotyczą tzw. uczenia maszynowego (głębokiego). „Można je porównać do wzajemnie splecionych sieci neuronów w mózgu. Ludzkie neurony przekazują sygnał do wielu różnych neuronów, a te do jeszcze innych, tworząc sieć. Tak też dzieje się w opisywanych algorytmach. Do tego dochodzą ostrzeżenia zwrotne, wzmacniające się wzajemnie lub osłabiające” — obrazuje tę aktywność profesor.

Aby sztuczna inteligencja mogła działać, absolutnie niezbędne są odpowiednie dane wyjściowe. W dużej mierze od ich jakości zależy, czy AI zadziała, czy nie. „Jeżeli dane będą mało wiarygodne, takie też będą wyniki analizy komputerowej. Często potrzebne jest intensywne ich opracowanie i dostosowanie do „użytku” komputera” — wskazuje prof. Basak.

Bardziej zaawansowane modele pozwalają na coraz większe zdanie się na komputer, który w pewnym stopniu te dane sobie sam „oczyszcza”. „Modele te są najczęściej związane z pewnymi charakterystykami, np. z wielopłaszczyznowymi wynikami leczenia. W tych najbardziej skomplikowanych modelach uczenia maszynowego nie jesteśmy w stanie logicznie wytłumaczyć, dlaczego — na podstawie skomplikowanych procesów matematycznych — powstał dany wynik” — przyznaje profesor.

Wykorzystanie AI w analizie badań obrazowych

Sztuczna inteligencja w medycynie najczęściej jest wykorzystywana do badania obrazów (powstała nawet obawa, że zastąpi pracę radiologa). Jedna z jej aplikacji, wykorzystywana w przypadku szpiczaka plazmocytowego, dotyczy analizy obrazów tomografii komputerowej w kościach długich, udowych, w których szpik układa się inaczej niż w pozostałych.

„U pacjentów z MM szpik bywa naciekany przez komórki szpiczaka. Obraz może więc przedstawiać szpik bez nacieczenia szpiczaka, ogniskowe albo całkowite zajęcie szpiku przez szpiczaka. Komputer poddaje te obrazy szczegółowej obróbce: dzieli je na piksele, przetwarza intensywność sygnału konkretnych warstw tomografii komputerowej. Tak tworzy zestaw różnorodnych danych, charakterystycznych dla: szpiku bez nacieku szpiczaka, z miejscowym naciekaniem szpiczaka bądź z całkowitym naciekiem szpiczaka plazmocytowego” — tłumaczy hematolog.

Następnie wyjaśnia, że w danym modelu posługiwano się trzema obrazami tomografii komputerowej kości udowej:

• 1 — pacjentów bez nacieczenia szpiku komórkami szpiczakowymi,
• 2 — pacjentów ze szpiczakiem, ale bez nacieczenia szpiku w ocenie radiologa,
• 3 — pacjentów zarówno ze szpiczakiem, jak i z nacieczeniem szpiku.

Te grupy wzajemnie ze sobą porównywano, ucząc mózg elektronowy, algorytm AI, jak odróżnić szpik nacieczony od szpiku nienacieczonego komórkami szpiczaka. Wykonywano eksperymenty, porównując grupę, w której nie było nacieczenia, z grupą z istniejącym nacieczeniem, jak też różne stany/modele pośrednie. Ostatecznie wypracowano algorytm, który mógł być zastosowany do kolejnych konkretnych radiogramów.

„Zwykle wynik, który może być następnie analizowany przez kolejny algorytm, jest podawany jako czułość i specyficzność danej metody — czułość i specyficzność rozpoznawania radiogramów nacieczonych szpiku vs szpik nienacieczony. Taki algorytm o odpowiednim kształcie informatycznym, zintegrowany np. z informatycznym systemem szpitalnym, automatycznie po wykonaniu tomografii mógłby ocenić prawdopodobieństwo nacieczenia szpiku przez szpiczaka plazmocytowego albo przez proces nowotworowy” — przedstawia proces prof. Basak.

Przygotowanie komputera do cytologicznej oceny szpiku

Często próbuje się wdrożyć w hematologii ocenę mielogramu czy trepanobiopsji przez sztuczną inteligencję. „Jak wiemy, jest to wiedza specjalistyczna i coraz mniej osób ją posiada. Dlatego próbuje się uczyć algorytmy AI, jak rozpoznać obraz/wygląd konkretnych komórek szpiku. W tym celu łączy się dane morfologii komórki z jej nazwą i uczy komputer ich rozpoznawania” — informuje specjalista.

W przytoczonym przez prof. Basaka badaniu porównywano szpiki osób zdrowych, pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz ze szpiczakiem plazmocytowym. Nazwano każdą komórkę oraz obszary pozbawione komórek (gdzie są tylko erytrocyty, cienie komórkowe itp.), żeby komputer potrafił rozróżnić, co jest komórką, co erytrocytem, co krwinką białą.

W następnej kolejności poddano ocenie szpiki z grupy już nie uczącej, a weryfikującej. Wykres, jaki powstał w wyniku tego badania, zestawia komórki, które udało się rozpoznać komputerowi dobrze, i te, których rozpoznanie było nietrafione. „Precyzja rozpoznania była bardzo wysoka. Komputer jako właściwe rozpoznał linie mieloidalne — blasty, promielocyty itd., jedynie w odniesieniu do monocytów odsetek błędu był nieco wyższy. Złe/błędne zaklasyfikowanie komórek było sporadyczne, nie wiadomo, czy miało wpływ na większe statystyki” — zaznaczył profesor.

W tymże badaniu poddano ocenie również mielogramy w MM. I te oceny charakteryzowały się bardzo dużą dokładnością, czułością i swoistością. „Wynik wskazuje, że być może w przyszłości mielogramy mogłyby być skanowane na odpowiednich skanerach oraz przynajmniej wstępnie oceniane przez komputer, żeby uzyskać szybki wynik, najczęściej jednak do weryfikacji przez diagnostę lub lekarza” — stwierdza hematolog.

Tworzenie modelu prognostycznego

Kolejne zastosowanie sztucznej inteligencji w MM — to jej aplikacja do analizy genetycznej w celu stworzenia modelu prognostycznego na podstawie profilu ekspresji genów i danych klinicznych.

„Dziś metody genetyczne mogą dawać ogromne liczby danych. W tym przypadku zastosowano dane ekspresji genu z RNA Seq oraz z mikromacierzy z czterech dużych międzynarodowych badań klinicznych. Podczas ich trwania choroba u części pacjentów uległa progresji (próba ucząca: 44 pacjentów z MM leczonych w ramach badania PAD i MAC-PAD z decyzją o niewykonywaniu transplantacji w zależności od odpowiedzi na bortezomib/lenalidomid; automatyczny wybór 7 genów związanych z dobrą odpowiedzią na bortezomib)” — podał szczegóły próby profesor.

Jak wskazał, zadaniem tych ćwiczeń czy też algorytmów było znalezienie korelacji między genetyką oraz cechami klinicznymi a prawdopodobieństwem progresji szpiczaka w danym czasie. Dane genetyczne najpierw miały być w odpowiedni sposób opracowane. „Na części z tych danych z każdej grupy algorytm był uczony (dane uczące), na reszcie danych algorytm był weryfikowany, czy dobrze wskazał ryzyko progresji MM. W pierwszym ćwiczeniu porównano skuteczność algorytmu opartego tylko na ekspresji genu, czy też tylko na danych klinicznych, czy na modelach łączonych w ramach danych grup. Powstałe w ten sposób modele prognostyczne należy uznać za dokładne” — stwierdził hematolog.

Stratyfikacja ryzyka progresji szpiczaka

Wykorzystanie danych z dużych badań klinicznych do stratyfikacji pacjentów pod kątem ryzyka progresji — to kolejne zastosowanie AI w szpiczaku. Porównywano dane na algorytmach wyuczonych na danym badaniu klinicznym z danymi z innych badań klinicznych. „Z reguły dokładność była powyżej połowy, co być może nie jest bardzo satysfakcjonujące, w niektórych przypadkach zbliżała się do 80 proc.” — zaznaczył specjalista.

W tym samym badaniu wyznaczono algorytmom AI zadanie wybrania wśród danych takie, które w największej mierze korelowały z progresją szpiczaka, właśnie spośród genów podlegających ekspresji. „Komputer zidentyfikował kilkanaście genów, szczególnie związanych z progresją, jako należące do tych odpowiadających za podziały komórkowe i inne procesy związane z naturalną progresją nowotworu. Te geny mogą być następnie przedmiotem badań bądź leczenia celowanego. Komputer potrafi także segregować te geny w zależności od tego, do jakich grup należą, jakiej ekspresji podlegają i u jakich pacjentów” — wymienia prof. Basak.

Wykorzystanie sztucznej inteligencji w doborze terapii dla pacjenta ze szpiczakiem

Niezwykle ciekawym zagadnieniem jest wykorzystanie AI w doborze terapii dla pacjentów ze szpiczakiem. W jednym z badań, na które powoływał się profesor, oparto się na danych od pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, leczonych według schematu danego badania klinicznego, gdzie wykorzystywany był m.in. bortezomib. Algorytm wybrał geny związane z korzystną odpowiedzią na ten lek. Na podstawie tych danych wyuczono algorytm rozpoznawać pacjentów dobrze odpowiadających na bortezomib i tych, którzy na lek odpowiadają znacznie gorzej.

„Następnie algorytm zastosowano do kolejnych grup pacjentów z innego badania klinicznego z dostępnymi wynikami badań molekularnych. Zidentyfikowano pacjentów, u których leczenie bortezomibem nie było trafnym wyborem, i tych, u których podanie bortezomibu okazało się właściwą decyzją. Wniosek z tego jest taki, że jeżeli algorytm na samym początku zaszeregowałby pacjenta do właściwego leczenia, to można by znacznie poprawić jego przeżycie, zamiast stosowania prób biologicznych — czy zadziała ten, czy inny lek” — konkluduje profesor.

Algorytmy wyuczone, wykorzystujące dane z poprzednich badań klinicznych, zastosowano do kolejnych grup pacjentów z dostępnymi danymi molekularnymi. I w tych próbach udało się określić te grupy chorych, które na bortezomib będą odpowiadać lepiej albo gorzej. Podobnie porównywano skuteczność terapii u tych pacjentów, u których decyzja została podjęta właściwie, z leczeniem znacznie bardziej złożonym, w tym przypadku według schematu VRD (bortezomib, lenalidomid, deksametazon). „Okazało się, że jeżeli komputer dobierze właściwą terapię z bortezomibem czy lenalidomidem, to terapia dwulekowa z deksametazonem może być równie skuteczna, jak trójlekowa. Jest to bardzo ciekawe w kontekście możliwych oszczędności związanych z terapią czy zmniejszania jej efektów toksycznych” — zauważa prof. Basak.

Te same algorytmy zastosowano u pacjentów, u których w następnej kolejności wykonano transplantację autologicznych komórek krwiotwórczych. „Co ciekawe, transplantacja absolutnie znosiła poważność algorytmów AI, czyli wydaje się, że długo nie zrezygnujemy z tej procedury, bo jej skuteczność okazała się znacznie ważniejsza niż optymalny dobór terapii — właśnie przed transplantacją autologicznych komórek krwiotwórczych” — sądzi prof. Basak.