Leki na SM mają coraz bardziej precyzyjne działanie

Rozmawiała Ewa Biernacka
opublikowano: 20-09-2017, 13:53

O mechanizmie działania najnowszych przeciwciał monoklonalnych stosowanych w SM, dostępności innowacyjnego leczenia tej choroby w Polsce oraz ostatnich badaniach nad patogenezą stwardnienia rozsianego rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Selmajem.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

W poszukiwaniu skutecznej terapii chorych na stwardnienie rozsiane analizuje się przede wszystkim mechanizmy immunologiczne, ponieważ dotychczasowe badania wskazują, że jest to choroba z autoagresji. Próbuje się znaleźć leki przerywające nieprawidłowe reakcje immunologiczne, prowadzące do tej choroby. Jaki dokładnie jest mechanizm działania tych leków?

Konstruuje się leki, które precyzyjnie przerywają procesy autoimmunologiczne w SM. Klasycznym przykładem są przeciwciała monoklonalne, które rozpoznają pojedynczą molekułę. Przeciwciała monoklonalne są produkowane przez jeden klon odpowiednio przygotowanych limfocytów B i mają specyficzność dla jednego tylko celu terapeutycznego. Jego eliminacja lub zablokowanie powoduje przerwanie procesu chorobowego. Nie działają jak leki chemiczne, przerywające najczęściej szerszy mechanizm biologiczny, np. enzymatyczny. Są nowością terapeutyczną nie tylko w SM, ale w wielu innych chorobach, szczególnie onkologicznych. Dzięki ich precyzyjnemu uderzeniu, ograniczamy w miarę możliwości objawy niepożądane, występujące w przypadku stosowania leków hamujących układ immunologiczny w sposób globalny. 

Pierwszym przeciwciałem monoklonalnym zastosowanym w SM był natalizumab, drugim alemtuzumab, niedawno uzyskał rejestrację daklizumab, a w kolejce czeka ocrelizumab. Natalizumab blokuje jedną z molekuł adhezyjnych i hamuje przechodzenie komórek zapalnych do mózgu. Alemtuzumab działa na molekułę CD52 i w sposób bardziej globalny eliminuje limfocyty T i B. Daklizumab wybiórczo atakuje molekułę będącą podjednostką receptora interleukiny 2 (IL-2) — centralnej cytokiny uczestniczącej w aktywacji komórek immunologicznych. Zahamowanie podjednostki receptora dla tej cytokiny powoduje zablokowanie nieprawidłowej reakcji immunologicznej. Ocrelizumab eliminuje limfocyty B. 

Na czym polega innowacyjny, tzw. podwójny mechanizm działania daklizumabu?

W związku z blokowaniem podjednostki receptora dla interleukiny 2 zwiększa się dostępna pula samej cytokiny. To z kolei powoduje zwiększenie liczby komórek NK odpowiedzialnych za zjawisko naturalnej cytotoksyczności. Uważa się, że działanie terapeutyczne tego leku ma związek z większą ekspansją tych właśnie komórek.

Która grupa pacjentów powinna być leczona daklizumabem?

Pacjenci z szybko rozwijającą się postacią SM oraz ci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie podstawowe, tzn. interferonem beta lub copaxone. W tej grupie pacjentów oczekuje się najlepszych wyników. Daklizumab zmniejszał aktywność rzutową choroby w porównaniu do grupy kontrolnej leczonej interferonem beta o 45 proc., a aktywność w badaniu rezonansu magnetycznego o 54 proc., co świadczy o hamowaniu aktywności choroby.

Jak leczymy chorych na SM w Polsce przy braku pełnej dostępności do zarejestrowanych na świecie leków?

Dostępność leków się poprawiła, jest ich więcej na liście refundacyjnej niż 2-3 lata temu. Jest program terapeutyczny NFZ dla SM, choć niedoskonały i tkwiący w administracyjnym, sztywnym gorsecie. Jednak możliwości leczenia są obecnie lepsze. Są leki pierwszo- i drugoliniowe. Te pierwsze są dla pacjentów chorujących od niedawna i mających niezbyt intensywne objawy, natomiast leki drugoliniowe są dla tych, których choroba ma charakter agresywny, albo dla tych, u których leczenie pierwszoliniowe nie było skuteczne. Jest to podział dość sztuczny i powoduje wiele napięć w procesie terapeutycznym. Spełnia głównie potrzebę kontroli administracyjnej leczenia. 

U pacjentów z SM, u których wykryto przeciwciała dla wirusa JC, zastosowanie leków immunosupresyjnych jest problematyczne ze względu na ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Ryzyko takie rozpatruje się w stosunku do natalizumabu, a jak to wygląda w przypadku daklizumabu? 

PML należy do grupy chorób rozwijających się w wyniku reaktywacji endogennych wirusów, w normalnej sytuacji niewyrządzających szkody ich nosicielom. Po zastosowaniu leków hamujących układ immunologiczny wirusy te mogą się reaktywować i wywoływać, jak w przypadku wirusa JC, bardzo poważne objawy. Obecność tego wirusa u pacjenta można stwierdzić m.in. poprzez oznaczenie przeciwciał przeciwko niemu. W przypadku ich obecności leczenie — dotyczy to głównie natalizumabu — może być związane z wystąpieniem poważnych objawów ubocznych. Nie jest wyjaśnione dlaczego, ale ten właśnie lek w sposób szczególny prowadzi do reaktywacji wirusa JC. W związku z tym jest zalecany dokładniejszy nadzór w celu ograniczenia tego zjawiska u pacjentów leczonych natalizumabem. Inne przeciwciała monoklonalne, w tym daklizumab, do chwili obecnej nie wykazały działania promującego wystąpienie PML.

Daklizumab był bardzo dokładnie przebadany pod kątem wpływu na funkcje poznawcze Jakie są wyniki tych badań?

Każdy lek stosowany w SM jest badany pod kątem wpływu na funkcje poznawcze, dlatego że są one ważnym składnikiem obrazu choroby. Daklizumab, podobnie jak większość zarejestrowanych leków na SM, wykazuje korzystny wpływ na te funkcje. Ostatnio opublikowano wyniki badań oceniających to działanie daklizumabu. Lek wpływał korzystnie na sprawność funkcji poznawczych mierzonych testem SDMT (symbol digit modalities test). Test ten polega na pomiarze szybkości procesów poznawczych z wykorzystaniem funkcji kojarzenia, uwagi i pamięci. Liczba pacjentów leczonych daklizumabem, którzy osiągnęli poprawę wyniku SDMT, była istotnie większa niż pacjentów leczonych interferonem.

Na początku tego roku ukazały się publikacje opisujące wpływ działania przeciwciał usuwających limfocyty B w postaci rzutowej i przewlekle postępującej SM, co uznano za istotne nie tylko z punktu widzenia terapeutycznego, ale i patogenezy tej choroby. 

Limfocyty B — jedna z kluczowych populacji komórkowych układu immunologicznego — do tej pory były w mniejszym stopniu brane pod uwagę jako uczestniczące w immunopatogenezie SM. Jednak wyniki badań z ostatnich lat dostarczyły argumentów, że w tej chorobie dochodzi do istotnych zaburzeń funkcji limfocytów B. Są one populacją komórkową, która może przemieszczać się pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym, węzłami chłonnymi i pozostałymi częściami układu immunologicznego. Wchodzą też w bezpośrednie interakcje z limfocytami T, będącymi najbardziej swoistym stymulatorem odpowiedzi autoimmunologicznej. Są również zdolne do produkcji licznych regulujących czynników układu immunologicznego. 

Przez długi czas badano głównie limfocyty T, uważając, że mają zasadnicze znaczenie w odpowiedzi immunologicznej i w generowaniu reakcji autoimmunologicznych. Ale też od dawna było wiadomo, że limfocyty B także biorą w tym udział, ponieważ u chorych na SM obserwowano zwiększone ilości immunoglobuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym, a co ważniejsze immunoglobuliny te mają charakter oligoklonalny. W ostatnim czasie wykazano, że hamowanie funkcji limfocytów B ma korzystny wpływ na przebieg SM. Komórki te przyczyniają się do rozwoju reakcji autoimmunologicznej w różny sposób. Jednym z nich jest oczywiście produkcja przeciwciał, ale też mogą one być komórkami prezentującymi antygen. Jest to szczególnie ważne w mózgu, gdzie rola klasycznych komórek prezentujących antygen — makrofagów i komórek dendrytycznych — jest ograniczona. 

Co wynika z lepiej obecnie poznanego podłoża molekularnego SM?

Badania molekularne w SM dotyczą już nie tylko białek, ale w znacznie większym stopniu także kwasów nukleinowych, DNA i RNA. W tym ostatnim kontekście szczególnie interesujące są badania nad frakcją RNA, określaną jako mikroRNA (miRNA). Do tej pory główny kanon biologii opierał się na zbudowanych z cząsteczek DNA genach kodujących białka. Okazało się jednak, że w całym genomie ludzkim stanowią one tylko 2 proc., a pozostała część to w bardzo dużym stopniu są geny, które kodują cząsteczki innego kwasu rybonukleinowego — RNA niekodujące białka. Właśnie do tej grupy należy miRNA. Nie bardzo wiedziano, jakie jest znaczenie cząsteczek mikroRNA, ale ich duża liczba wskazywała na ich istotne działanie biologiczne. W ostatnich latach dokonuje się związana z nimi rewolucja naukowa. Odkrywamy, że grają one rolę uniwersalnych kontrolerów molekularnych — wpływają na geny kodujące białka, wyciszają je, aktywują albo blokują. Ostatnio prowadzonych jest dużo badań dotyczących cząsteczek mikroRNA w kontekście wielu chorób, w tym w SM. Kierowana przeze mnie grupa naukowa zajmuje się tym zagadnieniem od kilku lat. 

Czy odkryto ich nieobecność u chorych na SM?

To jest duże zagadnienie naukowe. Odkryliśmy, że cztery z cząsteczek mikroRNA mają zmniejszoną aktywność, a w związku z tym ich działanie kontrolujące geny produkujące białka, które biorą udział w procesach autoimmunologicznych, jest osłabione. Mechanizmy autoimmunologiczne uciekają spod kontroli mikroRNA, czego skutkiem jest proces chorobowy.

Pomiar poziomu tych czterech nowo odkrytych cząsteczek mikroRNA pozwala na szybszą diagnozę SM. Do tego stwierdzono mniej tych cząsteczek we krwi pacjentów w trakcie rzutu choroby w porównaniu z chorymi w okresie remisji, co pozwoli na monitorowanie jej przebiegu. 

Obniżony poziom cząsteczek mikroRNA we krwi chorych oznacza, że została u nich odblokowana synteza niektórych białek związanych z procesem chorobowym SM. Badaliśmy mikroRNA głównie w kontekście wpływu na te nieprawidłowe reakcje immunologiczne i znaleźliśmy te cztery cząsteczki o osłabionej aktywności — specyficznie u pacjentów z SM. Czyli poza wspomnianym już kontekstem ich wpływu na rozwój procesu chorobowego, mierzenie ich poziomu może być wykorzystane diagnostycznie. Skoro jest ich mniej, to możemy je mierzyć u pacjentów i wykorzystać jako wskaźnik diagnostyczny. To wymaga oczywiście dalszych badań, ale wyniki są bardzo obiecujące. Opublikowaliśmy je w „Annals of Neurology”, głównym amerykańskim czasopiśmie poświęconym neurologii, o najwyższej pozycji wśród pism neurologicznych. 

Ma pan również udział w badaniach nad zastosowaniem terapeutycznym mezenchymalnych komórek macierzystych. 

To jest również bardzo ciekawy temat. Wiemy, że in vitro te komórki są w stanie przekształcić się w komórki produkujące mielinę, czyli naprawiać układ nerwowy. Trudniejsza jest sytuacja u pacjentów, ponieważ po podaniu komórek tracimy w pewien sposób kontrolę nad nimi, ale badania na świecie trwają, również w naszym ośrodku. Prowadzimy je m.in. we współpracy z neurologami z Olsztyna, z zespołu prof. Wojciecha Maksymowicza. 

A co się dzieje z terapią plastrami mielinowymi?

Lada chwila rozpoczniemy dalsze badania nad plastrami mielinowymi. To nowoczesna, selektywna metoda wybiórczego hamowania nieprawidłowych reakcji immunologicznych skierowanych tylko przeciwko mielinie, czyli tej strukturze, która ulega uszkodzeniu w SM. Metoda jest bardzo bezpieczna, co odróżnia ją od innych nowych terapii SM, a jednocześnie skuteczna. Nie osłabia innych reakcji odpornościowych. Badania były opóźnione, ale wkrótce je wznawiamy. W tym zakresie od lat współpracujemy z prof. Marianem Szczepanikiem z Uniwersytetu Jagiellońskiego, a ostatnio także z Instytutem Farmaceutycznym w Warszawie. Mocno wierzymy w rozwój nowego leku na SM w Polsce. 

Osiągnięcia pana zespołu są imponujące, a uzyskane wyniki wnoszą istotny wkład w rozwój wiedzy o terapii SM. Jakie są dalsze perspektywy?

W ostatnich tygodniach pojawił się niestety nieoczekiwany problem z kontynuacją badań. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, bez uzasadnienia, nie przedłużył mojego zatrudnienia jako kierownika Kliniki Neurologii, a w związku z tym pozbawił mnie kierowania zespołem naukowym wykonującym te badania. Zespół ten i pracownię naukową stworzyłem od podstaw i kierowałem nimi 22 lata. W tym czasie osiągnęliśmy wiele znaczących wyników. Tak więc perspektywa dalszych badań, w tym aplikacji klinicznej, jest mocno niepewna. Byłaby to wielka strata dla polskiej neurologii i polskich pacjentów. 

 

 

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.