Lek z grupy ARNI istotnie poprawia wyniki terapii niewydolności serca - rozmawiamy z prof. Jadwigą Nessler

Rozmawiała Ewa Biernacka
opublikowano: 07-12-2016, 00:00

O mechanizmie działania leków z grupy ARNI, wynikach badania PARADIGM-HF oraz przyszłości badań nad farmakoterapią w niewydolności serca rozmawiamy z prof. dr hab. n. med. Jadwigą Nessler, kierownikiem Oddziału Klinicznego Choroby Wieńcowej i Niewydolności Serca w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Czy cząsteczka LCZ696 to kolejny kamień milowy w farmakoterapii niewydolności serca (heart failure, HF)?

LCZ696 należy do nowej grupy leków mających zastosowanie w nowoczesnej farmakoterapii niewydolności serca, tzw. ARNI. Są to leki złożone, zawierające w swym składzie antagonistę receptora angiotensyny II (ARB) oraz inhibitor neprylizyny. Dzięki temu połączeniu możliwe jest zablokowanie niepożądanego działania angiotensyny II poprzez jej receptor AT1, a także zwiększenie biodostępności endogennych peptydów wazoaktywnych (peptydy natriuretyczne, bradykinina, adrenomodulina) poprzez zahamowanie aktywności neprylizyny. 

Jeszcze do niedawna system peptydów natriuretycznych nie był wykorzystywany jako strategia terapeutyczna leczenia niewydolności serca, mimo że odgrywa on istotną rolę w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej ustroju i wywiera potencjalnie korzystne działanie na przebieg HF. Historia poszukiwań rozwiązania terapeutycznego opartego na układzie peptydów natriuretycznych jest już ponad trzydziestoletnia. 

ARNI w nowatorski sposób wpływają jednocześnie na dwa główne ogniwa w patofizjologii HF: nadmierne pobudzenie neurohumoralne (ARB) oraz niedostateczną odpowiedź kompensacyjną (inhibitor neprylizyny). W efekcie równocześnie hamują aktywność neprylizyny oraz blokują receptor AT1. Od 1999 r. i publikacji wyników badania RALES, które potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo blokowania receptorów mineralokortykoidowych przez antagonistów aldosteronu, hamowanie aktywności neprylizyny jest pierwszym nowym mechanizmem działania leku zmniejszającym śmiertelność całkowitą u chorych z HF. 

Pierwszym zsyntetyzowanym lekiem w grupie ARNI, zarejestrowanym w terapii HF i rekomendowanym przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) jest LCZ696 — kompleks soli sodowych sakubitrylu i walsartanu (Entresto). Opierając się na wynikach prospektywnego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego badania z grupą kontrolną PARADIGM-HF (ang. Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitors with Angiotensin converting enzyme inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure, NCT01035255, sponsor badania: Novartis) zarówno europejskie, jak i amerykańskie towarzystwa kardiologiczne zalecają stosowanie w HF sakubitrylu/walsartanu (klasa zaleceń I, poziom dowodów B) w miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I). Celem takiego leczenia jest dalsze zmniejszenie ryzyka hospitalizacji i zgonu u chorych ambulatoryjnych z objawową (NYHA II-IV) niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF), którzy pozostają objawowi, mimo optymalnej terapii ACE-I (lub ARB, jeśli nie tolerują ACE-I), lekiem beta-adrenolitycznym i antagonistą aldosteronu. 

Przełomowy charakter wyników badania PARADIGM-HF spowodował, że po raz pierwszy w farmakoterapii HF nie dołączamy nowego leku do już istniejących w algorytmie terapeutycznym, lecz możemy zastąpić całą grupę bardzo ważnych leków, jakimi są ACE-I, na zupełnie nową — ARNI. Rzeczywiście więc wprowadzenie do terapii HF nowego leku LCZ696 jest kolejnym kamieniem milowym w leczeniu niewydolności serca — po inhibitorach konwertazy angiotensyny, MRA i lekach blokujących receptory beta-adrenergiczne. Czekaliśmy na kolejny nowy lek kilkanaście lat. Doświadczenia własne, jak dotąd niezbyt duże, potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo sakubitrylu/walsartanu u wybranych pacjentów z HFrEF o charakterystyce klinicznej zbliżonej do grupy chorych uczestniczących w badaniu PARADIGM-HF. Należy oczywiście także pamiętać o przeciwwskazaniach do stosowania ARNI.

Jakie zalety leku LCZ696 wykazało badanie PARADIGM-HF w osiągniętych punktach końcowych w kontekście praktyki klinicznej, działań niepożądanych?

Do badania PARADIGM-HF włączono 8442 chorych z objawową HF (znacząca większość w klasie NYHA II), których przydzielono losowo do grupy przyjmującej enalapryl w dawce docelowej 10 mg 2 razy dziennie i do grupy otrzymującej LCZ696 w dawce 200 mg 2 razy dziennie. Głównym punktem końcowym badania były: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu HF. 

W badaniu wykazano, że stosowanie preparatu LCZ696 w dawce 2 x 200 mg p.o. prowadzi do 20 proc. redukcji występowania głównego punktu końcowego i 16 proc. redukcji całkowitej śmiertelności, w porównaniu do grupy leczonej enalaprylem. Farmakoterapia z zastosowaniem LCZ696 zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 20 proc. LCZ696, w porównaniu do enalaprylu, zmniejszał także znamiennie ryzyko hospitalizacji z powodu HF o 21  proc. oraz prowadził do redukcji objawów HF. Ze względu na szereg jednoznacznych korzyści odnotowanych w grupie leczonej LCZ696 w porównaniu z chorymi leczonymi enalaprylem, badanie zostało przerwane przed zaplanowanym terminem. 

Podkreślenia wymaga także fakt praktycznego znaczenia przyjętych w badaniu PARADIGM-HF punktów końcowych. Mimo postępu w terapii HF, umożliwiającego przedłużenie życia chorych, wyniki badań epidemiologicznych alarmują, że umieralność i częstość ponownych hospitalizacji (rehospitalizacji) z powodu niewydolności serca są wciąż bardzo wysokie. Możliwość poprawy rokowania i jakości życia nawet u stabilnych chorych (NYHA II) optymalnie leczonych ACE-I (lub ARB), beta-adrenolitykiem i antagonistą aldosteronu napawa optymizmem. Należy wyraźnie zaznaczyć, że korzyści wynikające z zastosowania LCZ696 — redukcja ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego o dodatkowe 20 proc. w porównaniu z leczeniem standardowym — odnosiły się do aktywnego leku (enalapril), a nie do placebo. 

W codziennej praktyce klinicznej niezwykle istotną kwestią pozostaje bezpieczeństwo leków. Sakubitryl/walsartan, jak pokazały wyniki badania PARADIGH-HF, jest preparatem bezpiecznym. Zarówno kaszel, jak i istotna hiperkaliemia (>6,0 mmol/l) oraz wzrost stężenia kreatyniny do wartości ≥2,5 mg/dl były istotnie częstsze u chorych leczonych enalaprylem. W grupie leczonej LCZ696 stwierdzono natomiast więcej przypadków objawowej hipotensji. Jednak to enalapryl, a nie sakubitryl/walsartan był częściej odstawiany z powodu działań niepożądanych. Co bardzo istotne, nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania obrzęku naczynioruchowego. W wytycznych europejskich i amerykańskich towarzystw podkreśla się bezpieczeństwo terapii ARNI w aspekcie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego: sakubitryl/walsartan nie może być stosowany w terapii skojarzonej z ACE-I oraz u chorych z wywiadem obrzęku naczynioruchowego ani wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ACE-I.

Jakie mogą być potencjalne zyski systemowe i społeczne z udostępnienia terapii sakubitrylem/walsartanem?

Na przeszkodzie do szerokiego zastosowania sakubitrylu/walsartanu może stanąć jego koszt oraz — aktualnie — brak refundacji Entresto. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zalecają rozpoczynanie terapii sakubitrylem/walsartanem u chorych z HF od dawki 49 mg/51 mg stosowanej dwa razy dziennie i zwiększanie jej do dawki docelowej 97 mg/103 mg przyjmowanej również dwa razy dziennie. Obecna cena 28-dniowej terapii lekiem Entresto 49 mg/51 mg (56 tabletek), który nie podlega refundacji, wynosi ok. 640 zł. 

Jak wynika z badania PARADIGM-HF, po okresie obserwacji, trwającym średnio 27 miesięcy, w grupie otrzymującej sakubitryl/walsartan stwierdzono zmniejszenie o 20 proc. częstości występowania głównego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu HF). Obliczona wartość NNT (number needed to treat), czyli liczba pacjentów, których należy poddać danej interwencji przez określony czas, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu wyniosła 21. Oznacza to, że aby zapobiec wystąpieniu jednego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF, należy objąć 27-miesięcznym leczeniem 21 chorych z objawową HF, o charakterystyce kliniczno-demograficznej zbliżonej do populacji pacjentów z badania PARADIGM-HF. Analizy wyników tego badania dodatkowo wykazały, że aby zapobiec jednemu zgonowi w populacji chorych z HF, należy objąć 12-miesięczną terapią sakubitrylem/walsartanem 80,3 pacjentów.

W którą stronę powinny pójść dalsze badania nad farmakologicznym leczeniem chorych na niewydolność serca?

Chociaż PARADIGM-HF jest największym z dotychczas przeprowadzonych prospektywnych badań klinicznych u chorych z przewlekłą HF, jego konstrukcja, w tym liczne kryteria wyłączenia, a także obecność pojedynczo zaślepionych faz run-in dla enalaprylu i dla LCZ696 powodują, że uczestnicząca w nim populacja nie do końca odzwierciedla obraz rzeczywistej populacji chorych z przewlekłą HF w krajach europejskich, w tym w Polsce. Konieczne są dalsze obserwacje obejmujące rejestry HF, w których kryteria włączenia są mniej restrykcyjne. Należy też podkreślić, że wyniki badania PARADIGM-HF nie dotyczą chorych z wyjściowo niskimi wartościami ciśnienia tętniczego krwi (kryteria wykluczenia), chorych tolerujących mniejsze dawki ACE-I/ARB niż równoważna dawka 10 mg/d enelaprylu, chorych z ostrą HF, chorych z zaawansowaną HF (NYHA IV tylko mniej niż 1 proc. badanych!), a także z istotnie upośledzoną czynnością nerek, co spowodowało wykluczenie dużej liczby chorych w podeszłym wieku z badania PARADIGM-HF. Przyszłe badania dotyczące farmakologicznego leczenia niewydolności serca powinny zatem objąć i te grupy chorych. 

Ważnym elementem, co podkreślają aktualne wytyczne europejskie, jest identyfikacja osób z HF, którzy nie odpowiadają na aktualnie rekomendowane leczenie farmakologiczne HF (tzw. non-responders). Odrębnym zagadnieniem jest poszukiwanie nowych metod leczenia postaci HFrEF o swoistej etiologii (np. kardiomiopatii połogowej) oraz badania nad lekami bezpośrednio poprawiającymi czynność kardiomiocytów i zmniejszającymi nasilenie włóknienia oraz remodelingu w niewydolnym sercu, szczególnie w kontekście szeroko dyskutowanej medycyny personalizowanej.

 

O kim mowa

Prof. dr hab. n. med. Jadwiga Nessler jest przewodniczącą oddziału krakowskiego Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. 

 

 

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.