Lek (nie)bezpieczny

Marta Koton-Czarnecka
opublikowano: 19-12-2007, 00:00

"O znaczeniu niekorzystnych interakcji leków świadczyć może fakt, iż w ostatnich latach wycofano z rynku farmaceutycznego kilka leków, które były wysoce skuteczne, ale jednocześnie zastosowane w połączeniu z niektórymi innymi lekami powodowały ciężkie, a nawet śmiertelne działania niepożądane" - mówi mgr farm. Szczepan Mogilski z Katedry Farmakodynamiki CM UJ, współpracujący z Uniwersyteckim Ośrodkiem Monitorowania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Czym są interakcje lekowe?

- Interakcje lekowe definiujemy jako wzajemne oddziaływanie jednocześnie stosowanych leków, prowadzące do zmiany końcowego efektu działania co najmniej jednego z nich. W wyniku interakcji może dochodzić do osłabienia lub nasilenia działania leku, lub też wydłużenia bądź skrócenia czasu jego działania. Interakcje mogą być niebezpieczne dla pacjenta, np. przyczyniając się do znacznego nasilenia toksyczności leków, ale mogą być też korzystne, np. przez zwiększenie skuteczności terapii nadciśnienia tętniczego w wyniku stosowania leków o różnych mechanizmach działania. Najczęściej jednak pojęcie interakcji leków odnosi się do interakcji niekorzystnych.
O znaczeniu niekorzystnych interakcji leków świadczyć może fakt, iż w ostatnich latach wycofano z rynku farmaceutycznego kilka leków, które były wysoce skuteczne, ale jednocześnie zastosowane w połączeniu z niektórymi innymi lekami powodowały ciężkie, a nawet śmiertelne działania niepożądane. Z tego powodu w chwili obecnej nie stosuje się w terapii takich leków, jak np. astemizol, terfenadyna, ceriwastatyna i grepafloksacyna.
Ze względu na mechanizm powstawania możemy wyróżnić interakcje leków farmakokinetyczne (dotyczące zmian we wchłanianiu leków w przewodzie pokarmowym, ich transporcie, metabolizmie lub wydalaniu), farmakodynamiczne (wynikające z mechanizmu działania leków na organizm) oraz polegające na sumowaniu działań niepożądanych. Większość występujących w praktyce interakcji ma charakter zmian farmakokinetyki jednocześnie stosowanych leków.

Zdarza się, że działanie niepożądane leku nie jest wiązane ze stosowaniem tego leku, lecz jest rozpoznawane jako niezależna jednostka chorobowa. A wtedy ordynowany jest kolejny lek. Jak uniknąć takich sytuacji?

- Sytuacje takie są opisywane w literaturze jako „kaskada przepisywania leków" i jest to jeden z błędów farmakoterapii, który prowadzi między innymi do wzrostu liczby stosowanych leków, a co za tym idzie wzrostu ryzyka interakcji pomiędzy nimi.
Aby zapobiegać powstawaniu takich „kaskad", konieczne jest prawidłowe rozpoznanie polekowego działania niepożądanego, co w wielu sytuacjach nie jest rzeczą prostą, ponieważ może ono naśladować dowolny proces chorobowy. Rozpoznanie jest utrudnione dodatkowo przez fakt, iż dany lek może powodować różne działania niepożądane u różnych pacjentów. Polekowe działanie niepożądane jest najczęściej rozpoznawane na podstawie wywiadu z pacjentem i eliminacji innych przyczyn, co może być dodatkowo poparte badaniami laboratoryjnymi.

Jak często dochodzi do niebezpiecznych interakcji lekowych?

- Dane statystyczne wskazują, że 10-15 proc. hospitalizacji jest związanych z występowaniem działań niepożądanych towarzyszących monoterapii lub niekorzystnych interakcji w czasie stosowania politerapii. Na przykład w 2001 roku w USA z powodu interakcji lekowych zmarło około 7000 osób. Dane takie uwidaczniają, jak ważnym problemem współczesnej farmakoterapii są interakcje lekowe.
W Polsce brak dokładnych danych na temat liczby powikłań związanych z interakcjami leków, co wynika z niedostatecznej ilości zgłoszeń tego rodzaju zdarzeń do ośrodków zajmujących się ich monitorowaniem. Z jednego z badań przeprowadzonych w Ośrodku Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie wynika, że w Polsce w 16,9 proc. preskrypcji zaordynowane w politerapii leki powodują potencjalnie niebezpieczne interakcje. Potwierdza to realne zagrożenie tym problemem.

Czy są jakieś grupy pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie niekorzystnych interakcji lekowych?

- Na pewno taką grupą są osoby starsze. Ponieważ wiele schorzeń dotyczących starszych pacjentów ma zróżnicowaną, wielokierunkową etiologię, coraz częściej stosowana jest w ich przypadku politerapia. Dzięki temu działa się równocześnie na kilka patologii składających się na dane schorzenie, ale zwiększa się przez to ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Szacuje się, że pacjenci po 65 roku życia przyjmują średnio 5-7 leków na receptę i 2 leki OTC. Dosyć oczywiste jest, że wraz ze wzrostem ilości stosowanych leków wzrasta ryzyko ich niekorzystnych interakcji. I tak przy 2 jednocześnie przyjmowanych lekach ryzyko to wynosi 13 proc., przy 3 lekach - 34 proc., a przy 5 lekach - aż 88 proc. Ponadto wraz z wiekiem zachodzą istotne zmiany w farmakokinetyce leków, co też znacząco wpływa na zagrożenie różnymi interakcjami.

Co wiemy o związanych ze starzeniem zmianach w farmakokinetyce leków?

- Tych zmian jest dosyć dużo. Wraz z wiekiem zwiększa się m.in. zawartość tkanki tłuszczowej, a obniżeniu ulegają: zawartość wody w organizmie, masa mięśniowa oraz stężenie albumin, które odpowiedzialne są za transport leków w osoczu. Wszystko to wpływa na dystrybucję leku w organizmie, prowadząc w większości przypadków do zwiększenia okresu półtrwania i stężenia osoczowego farmaceutyków. Starzenie istotnie wpływa również na metabolizm leków, chociażby przez zmniejszenie wątrobowego przepływu krwi czy osłabienia funkcji cytochromów. Badania naukowe wykazały, że u osób mających ponad 65 lat dochodzi do redukcji klirensu metabolicznego wielu leków, a to oznacza, że dawki leków, które u młodszych pacjentów nie wiążą się z ryzykiem działań niepożądanych, u osób starszych mogą być niebezpieczne.
Dodatkowo nakładającym się, równie ważnym czynnikiem jest spadek filtracji kłębuszkowej i przepływu krwi przez nerki, co prowadzi do osłabienia nerkowej eliminacji leków, a tym samym wzrostu ich okresu półtrwania i zwiększenia ryzyka niepożądanych reakcji organizmu.

Co jeszcze, oprócz starzenia, może zwiększać zagrożenie działaniami niepożądanymi leków i ich interakcjami?

- Z pewnością dieta, spożywanie alkoholu, zarówno przewlekłe jak i incydentalne, palenie tytoniu. Istotne znaczenie mają też polimorfizmy genowe dotyczące np. miejsc uchwytu działania leków, białek transportujących czy enzymów metabolizujących.
Na bezpieczeństwo stosowania leków wpływają również infekcje wirusowe związane przecież z produkcją cytokin prozapalnych i obniżeniem aktywności cytochromu CYP 2D6. Efektem jest zahamowanie metabolizmu m.in. neuroleptyków, przeciwdepresantów, niektórych leków przeciwbólowych (kodeiny, metadonu, tramadolu) czy przeciwkaszlowych (dekstrometorfanu).
Identyczny mechanizm ma miejsce wtedy, gdy pacjent przyjmuje dwa leki - jeden będący inhibitorem danego cytochromu, a drugi mający być przez ten cytochrom metabolizowany.

Czy taka interakcja jest niebezpieczna?

- Może być bardzo niebezpieczna, gdyż zaordynowanie kilku dawek leku, który nie jest metabolizowany zgodnie z oczekiwaniami, prowadzi do powstania bardzo wysokiego jego stężenia w organizmie. Przykładem tego typu interakcji jest zespół serotoninowy, który jest spowodowany silnym wzrostem stężenia serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Tego rodzaju powikłanie może być wynikiem jednoczesnego stosowania np. paroksetyny i klarytromycyny.
Zespół serotoninowy jest bardzo niebezpiecznym, zagrażającym życiu pacjenta działaniem niepożądanym, ale rzadko występującym w czasie monoterapii lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI, np. paroksetyną. Może pojawić się wtedy, gdy do przewlekłego leczenia przeciwdepresyjnego paroksetyną dołączony zostanie lek hamujący jej metabolizm, np. w momencie infekcji - antybiotyk (klarytromycyna) będący inhibitorem cytochromu P-450, który metabolizuje paroksetynę. W interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi, potencjalnie prowadzące do zespołu serotoninowego, może wchodzić, oprócz antybiotyków, cała gama leków.
Niedawno opublikowane międzynarodowe badania wykazały, że aż 1/3 przypadków „przedawkowania" leków przeciwdepresyjnych jest związana z niekorzystnymi interakcjami z innymi równocześnie stosowanymi lekami lub alkoholem.

Jak uniknąć szkodliwych interakcji lekowych i jednocześnie nie pozbawiać pacjenta skutecznej farmakoterapii?

- Trzeba pamiętać, że nawet leki należące do tej samej grupy terapeutycznej mogą różnić się pomiędzy sobą profilem działań niepożądanych oraz parametrami farmakokinetycznymi, takimi jak dystrybucja, okres półtrwania czy biotransformacja z udziałem izoenzymów. Inaczej metabolizowane leki dają zupełnie różne ryzyko wzajemnych oddziaływań farmakokinetycznych. Mając tę wiedzę, można tak dobrać leki, aby nie powodowały niekorzystnych interakcji. Przykładem są tutaj leki przeciwnadciśnieniowe hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron. I tak niektóre ze związków należących do klasy antagonistów receptora AT1 - losartan, walsartan, irbesartan - są metabolizowane przez CYP 2C9, podczas gdy kandesartan, telmisartan, eprosartan i olmesartan nie są utylizowane przez CYP.
Podobnie jest w klasie statyn. Atorwastatyna, lowastatyna i simwastatyna są metabolizowane przez izoenzym CYP 3A4. W politerapii z udziałem leków hamujących ten układ enzymatyczny (np. diltiazemem, inhibitorami proteaz, makrolidami, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi) metabolizm statyn może być zahamowany, co doprowadza do ich nagromadzenia i wzmożonej toksyczności. W przeciwieństwie do wcześniej wymienionych statyn, fluwastatyna, która jest metabolizowana przez CYP 2C9, oraz prawastatyna, która jako rozpuszczalna w wodzie nie jest metabolizowana przez cytochrom P-450, wykazały znacznie mniejsze prawdopodobieństwo występowania interakcji z innymi lekami. Również rosuwastatyna nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji wynikających z hamowania enzymów cytochromu P-450.

Ostatnio sporo mówi się o miotoksyczności statyn...

- Częstość występowania miopatii wynosi 0,1-1 proc. w monoterapii i wzrasta do 2,5 proc. w terapii skojarzonej. Możemy więc powiedzieć, że miotoksyczność statyn najczęściej jest wynikiem niekorzystnych interakcji z innymi lekami. Do wystąpienia miopatii, czyli łagodnego uszkodzenia mięśni lub bardzo poważnej rabdomiolizy może doprowadzić łączenie statyn przede wszystkim z fibratami - również lekami hipolipemizującymi, ale o innym mechanizmie działania. Inne leki zwiększające ryzyko rozwoju miopatii po statynach to właśnie leki hamujące ich metabolizm.

A co z często nadużywanymi w Polsce niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)?

- To prawda, że Polacy bardzo „lubią" niesteroidowe leki przeciwzapalne. Pod względem spożycia leków przeciwbólowych zajmujemy trzecie miejsce na świecie, po Amerykanach i Francuzach. Należy jednak pamiętać, że NLPZ są grupą leków wchodzących w wiele niekorzystnych interakcji i dających wiele działań niepożądanych. Najczęstszym błędem jest jednoczesne kojarzenie dwóch lub więcej NLPZ. Prowadzi to do znaczącego zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, bez żadnego synergistycznego efektu terapeutycznego. Gastrotoksyczność NLPZ nasila także równoczesne stosowanie glikokortykosteroidów, bifosfonianów, doustnych leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, mukolityków i spironolaktonu.
Ważną interakcją NLPZ, a zwłaszcza ibuprofenu jest zmniejszenie efektu przeciwpłytkowego kardiologicznych dawek kwasu acetylosalicylowego, co może prowadzić do wzrostu ryzyka incydentów zakrzepowych.

Dostępne bez recepty NLPZ często podawane są bez wiedzy lekarza dzieciom. Czy może to zagrażać zdrowiu dziecka?

- Rodzice muszą przestrzegać kilku ważnych zasad. Przede wszystkim konieczne jest zachowanie odpowiedniego dawkowania, dostosowanego nie do wieku dziecka, a do jego masy ciała. Należy również przypomnieć, iż popularna aspiryna nie może być podawana dzieciom do 12 r.ż., ponieważ u młodszych dzieci, szczególnie w czasie infekcji wirusowej może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Najbezpieczniejsze dla dzieci leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe to paracetamol i ibuprofen, które w razie wysokiej gorączki mogą być łączone. Niebezpieczne jest np. połączenie NLPZ z glikokortykosteroidem, grożące uszkodzeniem górnego odcinka przewodu pokarmowego.
Oprócz NLPZ, rodzice często samodzielnie podają dzieciom różne preparaty zawierające witaminy i minerały. Skojarzenie preparatów wapnia z lekami wykrztuśnymi i mukolitykami jest jedną z najczęściej występujących interakcji lekowych w pediatrii. Rodzice nie wiedzą, że wapń ma zdolność zagęszczania wydzieliny oskrzelowej, a zatem zmniejsza skuteczność mukolityków. Ponieważ preparaty wapnia, tak jak i inne leki OTC, w wielu przypadkach stosowane są bez wiedzy lekarza, bardzo ważne jest, aby świadomi istnienia tego typu interakcji byli farmaceuci.

Jaka jest rola farmaceutów w zapobieganiu niekorzystnym interakcjom lekowym?

- Rola tej grupy zawodowej jest bardzo duża. Apteka jest miejscem, w którym pacjent przedstawia do realizacji recepty często od różnych lekarzy, którzy nie mają świadomości, jakie inne leki, oprócz przepisanych przez nich, pacjent stosuje. Ponadto farmaceuci doradzają pacjentom wybór preparatów OTC, które również mogą wchodzić w interakcje lekowe. Tak więc posiadając rzetelną wiedzę na temat wzajemnych oddziaływań leków, farmaceuci mają możliwość zapobiegania wielu niekorzystnym powikłaniom terapii związanym z występowaniem interakcji lekowych.

Kojarzenie leków przeciwbólowych
Jak prawidłowo łączyć leki przeciwbólowe?
o NLPZ + paracetamol
o NLPZ + tramadol, nefopam, słabe opiody
o paracetamol + tramadol, nefopam, słabe opiody

o NLPZ + NLPZ - NIE!

Źródło: Woroń J., Mogilski Sz.: Najczęstsze interakcje leków.


Wpływ NLPZ na działanie innych leków
NLPZ zmniejszają efekt działania:
o inhibitorów konwertazy angiotensyny
o sartanów
o diuretyków pętlowych
o leków beta-adrenolitycznych
o przeciwpłytkowych dawek aspiryny

NLPZ zwiększają efekt działania:
o doustnych leków przeciwcukrzycowych
o sulfonamidów
o doustnych leków przeciwzakrzepowych
o leków przeciwpadaczkowych silnie wiążących się z białkami krwi
Źródło: Woroń J., Mogilski Sz.: Najczęstsze interakcje leków.

Interakcje lekowe w pediatrii
Interakcje najczęściej występujące:
o leki wykrztuśne + leki przeciwkaszlowe - zmniejszenie efektu terapeutycznego, wzrost ryzyka powikłań;
o leki wykrztuśne + leki przeciwhistaminowe I generacji - efekt cholinolityczny antyhistaminików osłabia działanie mukolityków;
o leki przeciwhistaminowe (Eurespal) + leki przeciwhistaminowe
- wzrost ryzyka działań niepożądanych bez synergizmu działania;
o mukolityki + preparaty wapnia - zmniejszenie skuteczności mukolityków.

Interakcje niebezpieczne:
o diphergan + pyralgin - ryzyko hipotermii;
o kotrimoksazol + pyralgin - ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego;
o diphergan + efedryna - wzrost ryzyka zaburzeń rytmu serca;
o glikokortykosteroidy + NLPZ - znaczny wzrost gastrotoksyczności.

Źródło: Woroń J., Mogilski Sz.: Najczęstsze interakcje leków.


Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Marta Koton-Czarnecka

Najważniejsze dzisiaj
Puls Medycyny
Inne / Lek (nie)bezpieczny
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.