Zobacz więcej

Do rozpoznawania otyłości u chorych na cukrzycę typu 2 należy stosować wskaźnik BMI lub pomiar obwodu talii, pomocny w ocenie otyłości trzewnej (80 cm u kobiet i 94 cm u mężczyzn świadczy o pierwszym stopniu tej otyłości). „BMI to wskaźnik o wysokiej czułości, ale niskiej swoistości. U połowy osób, u których udział tkanki tłuszczowej w organizmie przekracza 25 proc. u mężczyzn i 30 proc. u kobiet, otyłość nie zostaje zdiagnozowana za pomocą BMI” — twierdzi prof. Magdalena Olszanecka-Glinianowicz.

Zaburzony sygnał odczuwania sytości

Prof. Olszanecka-Glinianowicz przytacza badania nad wpływem diety na aktywność osi inkretynowej. Wykazały one, że dieta z niską zawartością błonnika i wysoką zawartością tłuszczów zwierzęcych — przyczyniająca się do rozwoju otyłości — powoduje również zaburzenia wydzielania inkretyn przez jelito po spożyciu posiłku. Cząsteczki peptydu GLP-1 żyją bardzo krótko w organizmie (czas półtrwania 2 minuty), ponieważ enzym peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4) bardzo szybko je inaktywuje (unieczynnia też zależny od glukozy peptyd insulinotropowy GIP). Jeśli więc tych substancji wydziela się mało, a do tego są one szybko unieczynniane, pogarsza to efekt inkretynowy oraz zmniejsza poposiłkowe odczuwanie sytości.

Judith Korner i Rudolph Leibel w artykule pt. „Jeść albo nie jeść — jak jelita rozmawiają z mózgiem?” (The New England Journal of Medicine, 2003) opisali mechanizmy krótko działającego sprzężenia zwrotnego, determinującego rozpoczęcie i zakończenie przyjmowania pokarmu. Hormony jelitowe wydzielane w jelicie cienkim — inkretyny: glukozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP) oraz glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1), który u osób zdrowych odpowiada za 50-60 proc. poposiłkowej sekrecji insuliny, wpływają również na poposiłkowe odczuwanie sytości na poziomie ośrodkowego układu nerwowego. Stężenie hormonów GLP-1 i GIP gwałtownie wzrasta podczas posiłku, po czym są one szybko usuwane z krążenia w wyniku degradacji przez enzym dipeptydylopeptydazę 4, która powoduje także zastopowanie odczuwania głodu, hamując wydzielanie neuropeptydu Y. Nieprawidłowa dieta zmniejsza wydzielanie inkretyn, a jelita „nie dogadują się” z mózgiem. W miarę postępu choroby u osób otyłych pogłębia się brak odczuwania poposiłkowej sytości.

Jak zahamować apetyt

Dlaczego leki inkretynowe nie działają na wszystkich tak samo? „Bo one nie działają na apetyt — tłumaczy prof. Olszanecka-Glinianowicz. — Głód możemy zaspokoić czymkolwiek. Ale apetyt na czekoladkę z marcepanem — tylko taką właśnie czekoladką, apetyt bowiem to uczucie hedonistyczne, zaspokajające układ nagrody i dające odczucie przyjemności, niezależne od sytości czy głodu. Wiele osób otyłych sięga po jedzenie pod wpływem apetytu, a nie głodu. To dlatego działanie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 może u nich nie dawać wystarczających efektów”.
Próby farmakologicznego blokowania apetytu poniosły klęskę. Chodzi o grupę leków działających na układ kannabinoidowy, które mimo korzystnego wpływu na redukcję masy ciała i parametry metaboliczne, powodowały rozwój depresji. Z tego powodu krótko po rejestracji został wycofany rimonabant.

Obrazy jedzenia pobudzają aktywność mózgu

Kiedy powinno się stosować analogi receptora GLP-1? „Z badań własnych Zakładu Promocji Zdrowia i Leczenia Otyłości Katedry Patofizjologii Wydziału Lekarskiego SUM w Katowicach, przedstawionych niedawno w „British Journal of Nutrition” — informuje prof. Olszanecka-Glinianowicz — wynika, że zaburzenia funkcji osi inkretynowej u osób otyłych wyprzedzają rozwój insulinooporności. Po posiłkach obserwuje się u osób otyłych znaczne spłaszczenie wydzielania GLP-1 w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała. Istotne różnice dotyczą też wydzielania poposiłkowego GIP, które u otyłych jest niższe i wydłużone w czasie. Zanim u tych osób wystąpi insulinoopornoość, obserwuje się upośledzenie funkcji układu inkretynowego. Dziś w stanach przedcukrzycowych stosujemy metforminę. Czy nie powinniśmy wcześniej stosować inhibitorów GLP-4 i analogów receptora GLP-1?” — zastanawia się profesor. Te leki zaczynają być rejestrowane w leczeniu otyłości, nie tylko w celu redukcji masy ciała, ale też by poprawić działanie osi inkretynowej i dzięki temu być może zahamować rozwój cukrzycy.

„Aktywność mózgu zmienia się już na sam widok jedzenia, co można obserwować w badaniach obrazowych, porównujących aktywację poszczególnych obszarów mózgu u osób otyłych z cukrzycą i z prawidłową masą ciała — mówi prof. Olszanecka-Glinianowicz. — U osób otyłych aktywacja ta jest znacznie większa niż u osób z prawidłową masą ciała”.

Oceniono również wpływ aktywacji receptora GLP-1 na odpowiedź mózgu na obrazy jedzenia. U osób otyłych, które oglądały jedzenie, pobudzenie w okolicy ciała migdałowatego i innych okolicach podwzgórza było wyższe niż u osób z prawidłową masą ciała. Oceniając wpływ aktywacji receptora GLP-1 na pobór energii, zauważono, że u osób z prawidłową masą ciała ten wpływ był większy niż u otyłych czy chorujących na cukrzycę typu 2 oraz statystycznie większy we wszystkich tych grupach w odniesieniu do placebo.

Wyniki badań porównujących analogi GLP-1

Obecnie jest zarejestrowanych 6 agonistów GLP-1. W kolejności rejestracji są to: eksenatyd, liraglutyd, eksenatyd do podawania 1 raz w tygodniu, liksisenatyd i od 2014 r. albiglutyd. Na rejestrację czeka duraglutyd. Jedynie liraglutyd ma zakończone badania analizujące jego wpływ na masę ciała u osób niechorujących na cukrzycę typu 2. Liraglutyd jest zarejestrowany w leczeniu cukrzycy, a od niedawna również w leczeniu otyłości.

W badaniu, które head to head porównywało agonistów receptora GLP-1 w zakresie wpływu na odsetek hemoglobiny glikozylowanej, wykazało największy wpływ liraglutydu. W innych badaniach porównywano agonistów receptora GLP-1 w aspekcie oddziaływania na masę ciała — i tu efekty działania liraglutydu były największe. Różnice w działaniu wynikały ze stosowanych dawek, z farmakokinetyki leków, z przenikania do ośrodkowego układu nerwowego oraz z wpływu na aktywację receptora odpowiedzialnego za odczuwanie sytości.

„Analizy porównawcze działań niepożądanych leków wskazują, że występują one najrzadziej przy stosowaniu liraglutydu. Ponadto w czasie podawania tego leku rzadko występowały hipoglikemie” — komentuje prof. Olszanecka-Glinianowicz.

W badaniu Randomised Controlled Trial of 3.0 mg liraglutide in Weight Management, którego wyniki opublikowano w „New England Journal of Medicine”, wśród 3 tys. pacjentów włączonych do badania dominowały kobiety (80 proc.). Porównywane grupy miały identyczne średnie wartości BMI, nie różniły się również pod względem stopnia otyłości i obwodu talii. W ciągu 56 tygodni badania średni odsetek redukcji masy ciała w odniesieniu do masy wyjściowej wyniósł 8 proc. w grupie leczonej liraglutydem vs 2,6 proc. w grupie placebo. Redukcję masy ciała o 5 proc. wyjściowej uzyskano u 63 proc. osób stosujących liraglutyd i 27 proc. otrzymujących placebo, a powyżej 10 proc. odpowiednio u 33 proc. i 10 proc. Istotnie zmniejszył się obwód talii: o 8 cm w grupie stosującej liraglutyd i o 4 cm w grupie placebo.

Porównano efekt stosowania liraglutydu u osób, które nie miały stanu przedcukrzycowego i u osób ze zdiagnozowanym stanem przedcukrzycowym (podgrupy w omawianym badaniu). Redukcja masy ciała była istotnie większa w ramieniu liraglutydu: blisko 15 proc. pacjentów uzyskało obniżenie masy ciała powyżej 15 proc. w stosunku do masy wyjściowej. Poprawę glikemii uzyskano wśród stosujących liraglutyd zarówno w grupie z rozpoznanym stanem przedcukrzycowym (prediabetes), jak i w grupie z normoglikemią w momencie włączenia do badania. Grupę prediabetes obserwowano również w aspekcie rozwoju cukrzycy w czasie trwania badania. Okazało się, że stosowanie liraglutydu u pacjentów prediabetes powoduje opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2, choć nie są to jeszcze tzw. twarde dowody.

Najważniejsza współpraca pacjenta

Leku na otyłość nie ma i nie będzie. Są leki wspomagające leczenie otyłości, działające na odczucie sytości. Może kiedyś powstaną leki wpływające na apetyt. Jeżeli jednak pacjent nie zmieni swoich nawyków żywieniowych i nie zwiększy aktywności fizycznej, efektów nie będzie. Najważniejszym czynnikiem mającym wpływ na osiągnięcie sukcesu w terapii jest współpraca pacjenta.

„Ważną przyczyną niepowodzenia leczenia otyłości u wielu pacjentów jest brak rozpoznania zaburzeń odżywiania związanych z układem nagrody: zespołu kompulsywnego jedzenia, nocnego jedzenia, nałogowego jedzenia i zajadania stresu. U wielu pacjentów otyłych niezbędnym elementem leczenia jest psychoterapia” — podsumowuje prof. Olszanecka--Glinianowicz.