Nie, aktualnie nic nie uległo zmianie. Wszystkie doniesienia naukowe o tym, że stosowanie ACE-I lub sartanów powoduje wtórnie wzrost ekspresji konwertazy angiotensyny typu 2 (ACE2) i ułatwia wnikanie wirusa do komórek, pozostają w sferze hipotez naukowych. Na chwilę obecną najważniejsze towarzystwa naukowe kardiologów i hipertensjologów nawołują do nieodstawiania ACE-I lub sartanów. Podkreślają, że ewentualne odstawienie leków naraża chorych na większe ryzyko niż dywagacje naukowe o konsekwencjach wzrostu ekspresji ACE2, który zresztą nie jest w żaden sposób udowodniony w zakażeniach koronawirusem SARS-CoV-2.

Pomiędzy 12 a 18 marca głos w tej sprawie zabrały m.in.: Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (ESH), Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne, Kanadyjskie Towarzystwo Nadciśnieniowe, Kanadyjskie Towarzystwo Sercowo-Naczyniowe, Towarzystwo Nefrologów Wielkiej Brytanii, Międzynarodowe Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, Amerykańskie Kolegium Lekarzy, Hiszpańskie Towarzystwo Nadciśnieniowe, Amerykańskie Towarzystwa Kardiologiczne (ACC/AHA/HFSA), Europejskie Towarzystwo Nefrologiczne, Amerykańskie Towarzystwo Nefrologów Dziecięcych i Australijska Rada Naukowa Nadciśnienia Tętniczego. Również Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego automatycznie opublikowało treść komunikatu ESH na swoich stronach internetowych.

Powtórzmy zatem jeszcze raz: nie powinno się odstawiać leków hamujących układ renina-angiotensyna w terapii nadciśnienia tętniczego — zarówno ACE-I, jak i sartany są dzisiaj podstawowymi lekami hipotensyjnymi. Nie powinniśmy też odstawiać ACE-I u pacjentów z chorobą wieńcową, po zawale serca, z niewydolnością serca, dla których są również lekami podstawowymi, preferowanymi nad sartanami.

Które leki z grupy ACE-I są najczęściej wybierane przez lekarzy praktyków w Polsce i dlaczego? Jakie jest miejsce zofenoprilu, najnowszego leku z tej grupy?

Najczęściej wybierane przez polskich lekarzy są nadal dwa najpopularniejsze ACE-I: ramipril i perindopril, co przede wszystkim wynika z tradycji ich przepisywania, obecności w wytycznych leczenia, aktywnego marketingu, jak i nowych, interesujących połączeń (perindopril). Zofenopril jest w tej grupie lekiem najmłodszym, ponieważ najpóźniej pojawił się na rynku. Gdyby jednak analizować dane preskrypcyjne (ilość opakowań poszczególnych ACE-I przepisanych przez polskich lekarzy „rok do roku”, pomiędzy styczniem 2019 i styczniem 2020 r.), najszybciej przyrasta procentowo przepisywalność właśnie zofenoprilu (wzrost liczby przepisywanych opakowań o 21 proc.), następnie perindoprilu (o 12 proc.).

Coraz rzadziej polscy lekarze sięgali w ciągu ostatniego roku po: trandolapril (spadek o 20 proc.), benazepril (spadek o 19 proc.), cilazapril, imidapril czy wyjątkowy „mamut”, stary lek w tej grupie — podawany dwa razy dziennie enalapril.

Oczywiście spojrzenie przez pryzmat procentowych zwyżek lub spadków dobrze odzwierciedla trendy przepisywalności, ale ważne jest też zestawienie „rok do roku” ilości przepisanych opakowań danego ACE-I. Tutaj wyraźnie widać, że najstarsze leki z tej grupy, jak enalapril (spadek o 150 tys. opakowań), odchodzą do przeszłości. W dłuższej perspektywie wyborów polskich lekarzy najlepiej wypadają zofenopril i perindopril.

Zofenopril posiada w swojej cząsteczce grupę sulfhydrylowej -SH. Jakie korzyści dla pacjentów wiążą się z jej obecnością?

Historia obecności tej grupy w budowie ACE-I jest bardzo ciekawa, bowiem zaczęła się od pierwszego historycznie ACE-I — podawanego trzy razy na dobę kaptoprilu. Już wtedy pojawiały się prace, sugerujące, że obecność tej grupy może wiązać się z dodatkowym działaniem antyoksydacyjnym, przeciwmiażdżycowym, „wymiataniem” wolnych rodników.

Drugi w historii ACE-I posiadający grupę -SH to właśnie zofenopril. Pojawił się na rynku w momencie, w którym więcej wiemy o roli grupy -SH. Grupa ta jest swoistym kofaktorem reakcji uwalniania siarkowodoru (H2S) z ludzkiego śródbłonka, regulowanej przez swoiste enzymy CBS/CSE, co pokazano na rycinie 1. Pozwala to mówić o dodatkowym, plejotropowym działaniu ACE-I, które można by przypisać tylko kaptoprilowi i zofenoprilowi. Przy czym nie będzie to oznaczać „renesansu” tego pierwszego leku, bo jest on niewygodny w podawaniu przewlekłym (trzy razy na dobę). I tak właśnie w światła jupiterów wkroczył najmłodszy ACE-I — zofenopril.

Ryc. 1. Schemat wpływu grupy sulfhydrylowej zawartej w cząsteczce zofenoprilu na przyspieszenie reakcji uwalniania siarkowodu (H2S) ze śródbłonka naczyń.

Jakie nowe perspektywy zastosowania leku mogą się wiązać z tym właśnie dodatkowym uwalnianiem siarkowodoru ze śródbłonka?

Apologeci H2S — stosunkowo późno opisanego śródbłonkowego czynnika parakrynnego — mówią, że będzie to tlenek azotu (NO) XXI wieku. O ile temu ostatniemu przypisywaliśmy wiele korzystnych działań (rozszerzenie naczyń, działanie przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe, profibrynolityczne, antymiażdżycowe), o tyle katalog podobnych działań można odnieść do H2S. Jego uwolnienie przez komórki śródbłonka powoduje otwieranie kanałów potasowych ATP-zależnych na kolejnych komórkach śródbłonka, hiperpolaryzuje je.

Następczo prowadzi to do: wazodilatacji, spadku ciśnienia, poprawy czynności śródbłonka, wzrostu aktywności endotelialnej syntazy tlenku azotu (eNOS, a więc wzmacnia wydzielanie NO), zmniejszenia uszkodzenia pozawałowego, wzmocnienia zjawiska hartowania mięśnia sercowego niedokrwieniem i ogólnej poprawy metabolizmu komórkowego.

Co interesujące — chociaż to na razie dygresja — wzrost uwalniania H2S poprawia też erekcję. Stąd zainteresowanie przemysłu farmaceutycznego nowymi lekami stymulującymi wytwarzanie H2S w ciałach jamistych prącia. Być może leki te będą kiedyś następcami popularnych dzisiaj inhibitorów fosfodiesterazy 5 (sildenafil, tadalafil, awanafil). Dla naszych rozważań może to mieć jednak pewne znaczenie. W najnowszym konsensusie Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego dotyczącego leczenia hipotensyjnego i zaburzeń erekcji (współautorami tego dokumentu są też Polacy: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Narkiewicz i dr n. med. Jacek Wolf), jako jedyny lek hipotensyjny o korzystnym wpływie na zaburzenia erekcji wskazuje się obecnie nebiwolol — z racji bezpośredniego mechanizmu uwalniania NO. ACE-I sytuowane są nieco gorzej (działanie korzystne/neutralne), a być może należy w tej kwestii odrębnie traktować ACE-I powodujące wydzielanie H2S, ale niewątpliwie potrzeba więcej badań na ten temat.

Czy plejotropowy mechanizm działania zofenoprilu mógłby dawać jakieś dodatkowe korzyści?

Wszystko, o czym wspomniałem powyżej, potwierdzone w badaniach eksperymentalnych, powinno być zweryfikowane w badaniach klinicznych. Najlepiej przeprowadzić je z udziałem chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, np. po zawale serca. Trzeba by prowadzić takie badanie w sposób kontrolowany, randomizowany, prospektywny, w podwójnie zaślepionej próbie, najlepiej z aktywnym komperatorem — czyli innym, powszechnie stosowanym lekiem. Bazując na badaniach eksperymentalnych, należałoby spodziewać się mniejszego ryzyka niekorzystnego remodelingu pozawałowego, mniejszej liczby hospitalizacji z powodu pozawałowej niewydolności serca w odległej perspektywie, a może i korzystnej modulacji najważniejszego punktu końcowego — śmiertelności. Takie badanie, oparte na takim właśnie rozumowaniu, zostało przeprowadzone — to badanie SMILE-4.

Co wniosło w takim razie badanie SMILE-4, w którym head-to-head porównano zofenopril z ramiprilem?

W całej farmakoterapii kardiologicznej cierpimy na niedobór prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych typu head-to-head, porównujących leki w obrębie grupy. Dzięki determinacji prof. Claudio Borghi z Uniwersytetu Bolońskiego takie badanie wśród ACE-I zostało przeprowadzone. Zdecydowanie lepiej wypadł w nim zofenopril w rocznej obserwacji osób po zawale. Pacjenci, którzy wylosowali w ostrej fazie zawału leczenie zofenoprilem, a nie ramiprilem, i kontynuowali je przez rok, mieli o 30 proc. mniejsze ryzyko liczonych łącznie: śmiertelności całkowitej i potrzeby hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (najczęściej — niewydolności serca). Samo ryzyko hospitalizacji z powodów sercowo-naczyniowych po zawale zmniejszało się o 36 proc. (ryc. 2).

Te same wnioski wypływają z wieloletniej, przedłużonej obserwacji badania SMILE-4, jak i z analizy wielu jego podgrup. Na przykład w podgrupie z izolowanym nadciśnieniem skurczowym odnotowano 52-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny, gdy zastosowano zofenopril, a nie ramipril. Wśród chorych z podwyższoną glikemią na czczo w momencie hospitalizacji z zawałem serca (glukoza >=126 mg/dl — 167 osób) odnotowano 69 proc. mniej zgonów i hospitalizacji sercowo-naczyniowych, jak i 79 proc. mniej hospitalizacji sercowo-naczyniowych w grupie zofenoprilu niż w grupie ramiprilu. Myślę, że te właśnie wyniki badania SMILE-4 stanowią przesłankę wzrostu zainteresowania lekarzy praktyków tym lekiem, o czym mówiłem na początku naszej rozmowy.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Stosowanie inhibitorów ACE i sartanów podczas pandemii COVID-19 jest bezpieczne i wskazane