Korzyści z terapii uzupełniającej u chorych na czerniaki

opublikowano: 07-04-2021, 15:45

Terapia adjuwantowa i neoadjuwantowa poprawiają rokowania pacjentów chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania. Ich stosowanie zwiększa w sposób znaczący odsetek trwałych wyleczeń, wydłuża także czas do progresji choroby. Wprowadzone w styczniu zmiany w programie lekowym udostępniły wreszcie te terapie chorym, a leczenie uzupełniające stało się standardem postępowania w czerniaku także w Polsce.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

W ocenie prof. dr. hab. n. med. Piotra Rutkowskiego, kierownika Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, terapia uzupełniająca oraz leczenie przerzutów in-transit stanowią bardzo szeroki zakres działań pooperacyjnych u chorych na czerniaki.

„Mówiąc o leczeniu uzupełniającym i przerzutach in-transit, powinniśmy najbardziej koncentrować się na III stopniu zaawansowania czerniaka, który obecnie jest bardzo heterogenny. Szczególnie stopień IIIC i IIID wiążą się z bardzo złym rokowaniem. Warto także zauważyć, że czerniaki w stopniu IIB i IIC, które nie są jeszcze objęte standardowym leczeniem uzupełniającym, potrafią rokować gorzej niż w przypadku wyższych stopni zaawansowania procesu nowotworowego (IIIA czy IIIB). W III stopniu zaawansowania dochodzi do nawrotu czerniaka u średnio 60 proc. chorych. Leczenie uzupełniające, zabezpieczające przed nawrotem choroby, jest zatem standardem postępowania w III stopniu zaawansowania tego raka. Wciąż trwają badania nad leczeniem neoadjuwantowym, stosowanym przed leczeniem operacyjnym” — dodaje prof. Rutkowski.

Onkolog ma nadzieję, że wyniki tych badań przyniosą oczekiwany efekt terapeutyczny, a terapia neoadjuwantowa stanie się niebawem standardem postępowania.

Leczenie uzupełniające z zastosowaniem immunoterapii w postaci pembrolizumabu może być podawane co 6 tygodni, co znacząco przekłada się na jakość życia pacjenta i możliwość funkcjonowania społecznego i zawodowego.
iStock

Wskazania, metody i procedura postępowania adjuwantowego

Leczenie adjuwantowe jest skierowane do chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania. Według prof. Rutkowskiego, powinno być ono stosowane standardowo, z wyłączeniem przerzutów o wielkości poniżej 1 mm do węzłów wartowniczych, a także w stopniu IV, dla którego jest zarejestrowany tylko niwolumab po resekcji przerzutów odległych.

Z kolei radioterapia uzupełniająca jest obecnie jedynie ratunkową metodą leczenia, niestosowaną w I linii. Może być rozważana u chorych z makroskopowym masywnym zajęciem węzłów chłonnych oraz naciekiem pozatorebkowym. W praktyce klinicznej stosowanie radioterapii może być brane pod uwagę w szczególnych przypadkach, ale — jak podkreśla onkolog — z pewnością nie jest alternatywą dla leczenia systemowego.

Co zatem należy zrobić, aby poprawić wyniki leczenia operacyjnego pacjentów, u których występują nawroty choroby? Zdaniem prof. Rutkowskiego, w tym przypadku zastosowanie wyłącznie leczenia chirurgicznego nie zawsze jest wystarczające i skuteczne. Dodatkowo zaznacza, że obecnie nie ma konieczności wykonywania limfadenektomii uzupełniającej po dodatnim wyniku biopsji węzła wartowniczego. Oczywiste jest jednak, że po wystąpieniu klinicznych przerzutów limfadenektomia jest konieczna.

„Następnym punktem na ścieżce pacjenta, ważnym dla podjęcia optymalnej decyzji terapeutycznej, jest oznaczenie mutacji BRAF (zgodnie z wytycznymi w III stopniu zaawansowania przeprowadzenie badania jest obowiązkowe). Obecnie w Europie są zarejestrowane 3 terapie przeznaczone do leczenie uzupełniającego, w Stanach Zjednoczonych — 4. Każda z nich zmniejsza średnio o 20 proc. ryzyko nawrotu choroby. Trudno powiedzieć, by skuteczność tych terapii osiągała najwyższy możliwy poziom. Jednak jeżeli chodzi o zabezpieczenie pacjentów przed nawrotem choroby, to sytuacja jest tu stosunkowo dobra — w porównaniu z innymi nowotworami. Co więcej, efekt leczenia uzupełniającego jest trwały, utrzymuje się także po 5-6 latach” — wskazuje ekspert.

Obecnie w programie lekowym B.59 dla chorych na czerniaka są dostępne 3 terapie uzupełniające: leczenie immunokompetentne w postaci pembrolizumabu lub niwolumabu oraz leczenie celowane w postaci dabrafenibu z trametynibem, skierowane do pacjentów z potwierdzona obecnością mutacji BRAF.

„Długoterminowe obserwacje i wyniki badań klinicznych dotyczące terapii adjuwantowej zarówno w postaci immunoterapii, jak i połączenia inhibitorów BRAF i MEK są bardzo zbliżone. Nie dysponujemy obecnie wynikami badań, które potwierdzałyby wyższą skuteczność poszczególnych omawianych metod. O doborze leku decydują: sytuacja kliniczna pacjenta, jego stan ogólny, ale także preferencje, a obecnie także sytuacja epidemiologiczna. Musimy także pamiętać, że każda z wymienionych metod terapii niesie za sobą powikłania i być na ich wystąpienie przygotowani” — zaznacza onkolog.

W praktyce klinicznej w przypadku pacjentów, u których występuje konieczność kontynuacji leczenia po zabiegu chirurgicznym, po otrzymaniu dodatniego wyniku biopsji węzła wartowniczego rozpoczyna się systemowe leczenie uzupełniające. Jeśli w stopniu III czerniaka obserwowane są przerzuty, należy wykonać limafademektomię terapeutyczną i następnie wprowadzić leczenie systemowe. Również w przypadku resekcji przerzutów in-transit standardowym postępowaniem jest zastosowanie systemowego leczenia uzupełniającego.

Efektywność immunoterapii adjuwantowej

Jedną z opcji terapeutycznych, dostępnych w programie lekowym w ramach leczenia uzupełniającego jest immunoterapia. Jest to metoda skuteczna i akceptowana przez pacjentów. Prof. Rutkowski zwraca jednak uwagę, że nie u wszystkich chorych udaje się uzyskać oczekiwany efekt terapeutyczny. Wpływ na to może mieć m.in. pojawienie się powikłań związanych ze stosowanym leczeniem. Doświadczenie i czujność lekarza oraz dobre zarządzanie terapią pozwalają zapanować nad częścią działań niepożądanych i efektywnie je eliminować. W niektórych przypadkach koniecznie jest czasowe lub całkowite odstawienie immunoterapii.

„Stosując u pacjenta immunoterapię, należy pamiętać, że w pierwszym okresie przybędzie nawrotów choroby, ponieważ terapia ta działa wolno. W związku z tym w przypadku bardziej agresywnych postaci czerniaka w stopniu IIIC czy IIID należy przed rozpoczęciem leczenia wykonać restaging. Dopiero później krzywe obrazujące efektywność terapii wyrównują się w stosunku do leczenia ukierunkowanego molekularnie” — wyjaśnia prof. Rutkowski.

Dla zobrazowania przebiegu immunoterapii, onkolog przytacza wyniki badania Keynote 0-54, w którym chorzy kwalifikowani byli do leczenia pembrolizumabem lub placebo. W badaniu tym wykazano, że leczenie adjuwantowe pembrolizumabem wiązało się z 44 proc. zmniejszeniem ryzyka nawrotu czerniaka w porównaniu z placebo natomiast u ok 64 proc. nie obserwowano nawrotu choroby w ciągu 3 lat obserwacji. Stosowanie pembrolizumabu wiązało się również mniejszą częstością występowania przerzutów odległych. „Co istotne, odpowiedź na leczenie uzyskano u chorych niezależnie od ekspresji białka PD-L1, a terapia była skuteczna zarówno w przypadku czerniaka w stopniu IIIA, IIIB, IIIC i IIID, niezależnie od obecności mutacji w genie BRAF. Można zatem stwierdzić, że wszystkie grupy chorych zakwalifikowanych do badania odniosły korzyść z leczenia pembrolizumabem” — zaznacza profesor.

Dodaje, że główny wpływ leczenia był widoczny także w przerzutach odległych. „Odsetek powikłań w stopniu III, wynikających z zastosowania pembrolizumabu, był akceptowalny i utrzymywał się na poziomie 14 proc. Jakość życia pacjentów przyjmujących terapię uzupełniająca nie została zaburzona” — mówi specjalista. To wskazuje, iż największe korzyści z leczenia uzupełniającego udaje się osiągnąć u pacjentów z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIIB, IIIC i IIID a najmniejsze w stopniu IIIA.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Bonnier Business (Polska). Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Przedstawione przez profesora najnowsze wyniki badań potwierdzają także, że leczenie uzupełniające wpływa głównie na redukcję przerzutów odległych. Jak podkreśla ekspert, jest to bardzo ważny efekt, ponieważ determinuje on zaawansowanie nowotworu do stopnia IV.

Leczenie uzupełniające z zastosowaniem immunoterapii w postaci pembrolizumabu spełnia również oczekiwania pacjentów. Lek może być podawany co 6 tygodni, zatem w stosunkowo dużych odstępach czasu, co znacząco przekłada się na jakość życia pacjenta i możliwość funkcjonowania społecznego i zawodowego. A rzadki kontakt pacjenta z ochroną zdrowia w dobie pandemii jest wręcz pożądany ze względu na zagrożenie zakażeniem wirusem SARS-CoV-2.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

“Leczenie uzupełniające, zabezpieczające przed nawrotem choroby, jest standardem postępowania w III stopniu zaawansowania czerniaka.Wciąż trwają badania nad leczeniem neoadjuwantowym, stosowanym przed leczeniem operacyjnym”.

Adjuwantowa terapia celowana

W przypadku terapii celowanej z wykorzystaniem kombinacji inhibitora BRAF z inhibitorem MEK w postaci połączenia dabrafenibu z trametynibem dostępna jest już 5-letnia jej obserwacja. Według informacji prof. Rutkowskiego, ok. 16 proc. chorych na czerniaka zostało dodatkowo trwale wyleczonych dzięki zastosowaniu leczenia celowanego. „Podobnie jak w przypadku pembrolizumabu, największe efekty kliniczne udaje nam się uzyskać u chorych ze zmianami bardziej zaawansowanymi, w stopniu IIIB, IIIC, IIID. Mniejsze korzyści z terapii odnoszą pacjenci z czerniakiem w stopniu IIIA, co nie oznacza, że są to efekty mało istotne” — dodaje onkolog.

Obecnie specjaliści nie dysponują jasnym rozróżnieniem, na podstawie którego mogliby wskazać, czy u chorych z potwierdzoną mutacją BRAF należy stosować leczenie ukierunkowane molekularnie, czy immunoterapię. Dane z praktyki klinicznej pokazują, że u pacjentów z potwierdzoną mutacją w genie BRAF wykorzystuje się połączenie dabrafenibu z trametynibem, natomiast w grupie chorych, u których mutacja nie występuje, najczęściej jest stosowany pembrolizumab. Ten ostatni wybór jest uzasadniany bardzo wygodnym dawkowaniem. Warto jednak zauważyć, że wszystkie dostępne w programie lekowym leki z grupy immunomodulujących są wykorzystywane u podobnej liczby chorych.

Omawiając poszczególne metody leczenia, prof. Rutkowski przytoczył dane z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii, gdzie u ponad 40 proc. z grupy 120 chorych na czerniaka zakończono terapię z wykorzystaniem inhibitorów BRAF i MEK oraz immunoterapii.

Toksyczność leczenia była czynnikiem, który decydował o jego zakończeniu najczęściej przy zastosowaniu połączenia dabrafenibu z trametynibem. Choć samo połączenie wykazuje wysoką skuteczność, to jednak działania niepożądane są dość dotkliwe dla pacjentów i mimo że odwracalne, mogą znacznie pogarszać jakość życia i możliwość codziennego funkcjonowania. Ekspert zauważa jednak, że choć przy zastosowaniu kombinacji dabrafenibu z trametynibem często występują działania niepożądane, to w przypadku obserwowanej grupy pacjentów nie doszło do nawrotu choroby.

Postęp dzięki modyfikacji programu lekowego

Jeszcze kilka lat temu stosowanie leczenia uzupełniającego u chorych na czerniaka nie było standardem. Obowiązujący w Polsce do końca 2020 r. program lekowy nie uwzględniał terapii adjuwantowej u tych pacjentów. Mogli oni wprawdzie wnioskować o nią w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL), a później w ramach Funduszu Medycznego, jednak nie wszystkim chorym udawało się ją uzyskać. Szacunkowe dane pokazywały, że w Polsce leczenie uzupełniające powinno być stosowane nawet u 1000 pacjentów, a w 2020 r. otrzymywało je zaledwie ok. 400. Wprowadzenie do programu lekowego terapii adjuwantowej sprawia, że dziś możliwe jest leczenie czerniaka zgodne ze światowymi standardami.

„Jeszcze 6 lat temu w leczeniu uzupełniającym dostępne były leki o niskiej skuteczności i wysokiej toksyczności. Dziś jest odwrotnie. W programie lekowym dysponujemy lekami skutecznymi, które pozwalają zachować u chorego dobrą jakość życia. Wciąż jednak około 50 proc. chorych na czerniaka, którzy byli poddani leczeniu operacyjnemu, a następnie otrzymali terapię uzupełniającą, wykaże nawrót choroby nowotworowej. Dlatego nadal potrzebujemy i poszukujemy nowych możliwości uzyskania lepszej skuteczności tej terapii. Staramy się także stworzyć zasady lepszej selekcji pacjentów do poszczególnych metod leczenia, jak rownież włączać to terapii uzupełniającej pacjentów w II stopniu zaawansowania czerniaka” — mówi prof. Rutkowski.

Przypomina, że nadzieją na intensyfikację leczenia było wykorzystanie połączenia niwolumabu i ipilimumabu. „Badanie II fazy z wykorzystaniem tej kombinacji przyniosło bardzo interesujące wyniki, potwierdzające poprawę czasu wolnego od nawrotu choroby w porównaniu do monoterapii z wykorzystaniem niwolumabu, szczególnie w przypadku pacjentów z potwierdzoną mutacją w genie BRAF. Jednak zastosowanie omawianej kombinacji wiązało się z bardzo wysoką toksycznością — w stopniu III i IV obserwowano ją u 71 proc. pacjentów. Doniesiono też, że zastosowanie niwolumabu i ipilimumabu w terapii adjuwantowej (co udowodniono w badaniu III fazy CheckMate 915) nie poprawia skuteczności tego leczenia w porównaniu do niwolumabu w monoterapii. W związku z tym niwolumab, pembrolizumab oraz połączenie debrafenibu z trametynibem są obecnie standardem w leczeniu uzupełniającym” — podsumowuje prof. Rutkowski.

Precyzuje, że leczenie uzupełniające może być zastosowane nie później niż 16 tygodni wstecz od leczenia chirurgicznego.

Gdy nastąpi progresja choroby

Nie ma obecnie szczegółowych standardów postępowania w przypadku wystąpienia progresji po leczeniu uzupełniającym, ponieważ niewielka jest liczba badań dotyczących tego zagadnienia. „Duża część chorych, u których w ramach terapii adjuwantowej stosowane jest leczenie anty-PD-1, może wykazać w jej trakcie nawrót choroby, jak rownież po zakończeniu terapii. Najskuteczniejsze opcje terapeutyczne w tym przypadku obejmują zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK, jeżeli chory nie otrzymywał wcześniej tego leczenia, a stwierdzono u niego mutacje BRAF. Innym rozwiązaniem w tej sytuacji jest zastosowanie połączenia niwolumabu i ipilimumabu, szczególnie wskazane po zakończeniu terapii anty-PD-1 lub anty-BRAF, MEK” — wyjaśnia ekspert.

Leczenie neoadjuwantowe

Terapia przedoperacyjna jest coraz częściej stosowana w praktyce klinicznej. Prof. Rutkowski podkreśla, że w przypadku inhibitorów BRAF i MEK uzyskuje się wysoki odsetek odpowiedzi.

„W przypadku zmian zaawansowanych regionalnie, u ok. 50 proc. pacjentów udaje się uzyskać całkowite odpowiedzi patomorfologiczne po zastosowaniu leczenia neoadjuwantowego. Najbardziej interesującą opcją jest przedoperacyjna immunoterapia. W badaniach pacjenci, którzy otrzymali przed leczeniem chirurgicznym kombinację niwolumabu z ipilimumabem, po leczeniu operacyjnym uzyskują bardzo dobrą kontrolę choroby” — mówi onkolog.

Miejscowe przerzuty in-transit

Występowanie miejscowych przerzutów in-transit dotyczy ok. 5-20 proc. chorych na czerniaka. Obecnie w przypadku tego typu zmian, jak podaje prof. Piotr Rutkowski, nie ma jednolitego modelu postępowania.

„Przerzuty in-transit powstają drogą chłonną, między ogniskiem pierwotnym a regionalnym spływem chłonnym. Dla tych zaawansowanych istnieje wiele technik leczenia, ale w chwili obecnej najczęściej stosujemy leczenie systemowe, a także chirurgiczne z biopsją węzła wartowniczego i terapią uzupełniającą. Przy nieresekcyjnej chorobie możliwości leczenia jest więcej: stosuje się np. izolowaną perfuzję kończynową. Jest to metoda dostępna, ale w praktyce dość rzadko wykorzystywana, choć jej efektywność końcowa wydaje się dobra. Istnieje także możliwość zastosowania elektrochemioterapii, elektroporacji odwracalnej z czasową destabilizacją błony, pozwalającą na przenikanie leczenia systemowego, w bardzo wówczas wysokim stężeniu do komórek nowotworu, a nie do tkanek otaczających zmianę” — wymienia prof. Rutkowski.

Ta ostatnia metoda daje bardzo dobry efekt, niezależnie od typu histologicznego czerniaka, bo odpowiedzi na leczenie sięgają nawet 90 proc. Nie są one jednak trwałe. „Trwałe odpowiedzi na leczenie obserwuje się u ok. 20 proc. chorych. Wszystkie metody leczenia, o których mówię, są refundowane i dostępne w naszym kraju, co bardzo nas cieszy i daje możliwość poprawy rokowań. Podsumowując, obecnie brak jest standardowej metody leczenia mnogich przerzutów in-transit. Obiecujące jest stosowanie kombinacji metod. W chwili obecnej standardem jest jednak leczenie systemowe i dołożenie leczenia lokoregionalnego, np. w postaci elektrochemioterapii” — wyjaśnia ekspert.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.