Korzyści z określania podtypów nowotworów mieloproliferacyjnych

Rozmawiała Ewa Biernacka
opublikowano: 31-05-2017, 00:00

W VI Hematology Experts Forum w Warszawie uczestniczył hematolog prof. Hans Michael Kvasnicka, ekspert w dziedzinie chorób mieloproliferacyjnych, zwłaszcza mielofibrozy, znany specjalista w trepanobiopsji szpiku. Rozmawiamy z nim na temat nowych kryteriów diagnostycznych mielofibrozy, różnicowaniu stanów prefibrotycznych i fibrotycznych oraz skuteczności terapii ruksolitynibem.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Jakie były założenia do opracowania nowych kryteriów diagnostycznych WHO dotyczących mielofibrozy?

Prof. Hans Michael Kvasnicka
Zobacz więcej

Prof. Hans Michael Kvasnicka

Byliśmy zaangażowani w prace mające na celu doprecyzowanie nowych kryteriów WHO dotyczących zwłóknienia szpiku. Założono zintegrowane podejście wynikające z nowych danych klinicznych, molekularnych i dotyczących charakterystyki hematologicznej tych chorób. Głównym celem klasyfikacji jest skuteczniejsze określanie podtypów nowotworów mieloproliferacyjnych (myeloproliferative neoplasms, MPN) na podstawie bardziej szczegółowej definicji tych jednostek chorobowych o różnych cechach morfologicznych i molekularnych. W tym kontekście staraliśmy się stworzyć klasyfikację opierającą się nie tylko na komórce pochodzenia, ale na faktycznym klinicznym różnicowaniu poszczególnych podtypów. 

Przedstawiono także definicję nadpłytkowości samoistnej (essential thrombocythemia, ET) i jej odróżnienie od pierwotnego włóknienia szpiku (primary myelofibrosis, PMF) we wczesnym stadium. Odróżnienie ET od stanu przedfibrotycznego (pre-PMF) może być trudne w codziennej praktyce. To punkt krytyczny, ponieważ wtórna mielofibroza po ET jest bardzo rzadko zgodna z tą definicją i dotyczy mniej niż 5 proc. pacjentów w ciągu 10 lat. Ponadto biorąc pod uwagę stopień włókien retikulinowych w czasie diagnozy, należy przypadki o znacznym nasileniu włóknienia szpiku klasyfikować jako ET. Na podstawie mniejszych kryteriów klinicznych z 2008 r. czasem trudno było zakwalifikować bardzo wczesne etapy mielofibrozy, ponieważ nie wszystkie przypadki spełniały dwa wymagane kryteria. 

Jakie znaczenie praktyczne będzie miało wprowadzenie nowych kryteriów klasyfikacyjnych?

Nowa klasyfikacja wprowadzi zasadniczą zmianę tych kryteriów. Wreszcie określimy również morfologię PMF, a także konkretne wytyczne dla patologów, które pomogą im zdiagnozować pre-PMF. W przypadku czerwienicy prawdziwej (polycythemia vera, PV) zmodyfikowane zostaną wartości progowe hemoglobiny i hematokrytu, a cechy morfologiczne już stały się ważnym kryterium diagnostycznym. Chodzi o rozpoznanie choroby na jak najwcześniejszym etapie. Badania przeprowadzone przez włoskich naukowców wykazują, że nawet we wczesnym etapie czerwienicy prawdziwej występuje dość duże ryzyko powikłań. Dla wszystkich podtypów zostanie podkreślone znaczenie diagnostyczne mutacji związanych z MPN, tzw. mutacji kierujących (driver mutations). W większym stopniu są obecnie brane pod uwagę nowe dane molekularne o znaczeniu prognostycznym. 

W związku z tym, że objawy kliniczne PMF, PV i ET nakładają się na siebie i w wielu przypadkach nie są specyficzne, kluczowe znaczenie dla różnicowania tych trzech chorób ma biopsja szpiku. Dzięki takiemu podejściu można wyraźnie rozróżnić pewne wzorce morfologiczne. W przypadku PMF mamy całe spektrum komórek megakariocytycznych. ET wydaje się chorobą dość łagodną, w przeciwieństwie do PMF, która jest progresywna i znacząco wpływa na całkowite przeżycie pacjentów. We wszystkich chorobach mieloproliferacyjnych ważnym czynnikiem prognostycznym jest wiek pacjenta. Opublikowane pod koniec ubiegłego roku wyniki badań wyraźnie wykazały, że we wszystkich podtypach MPN zaawansowany wiek chorego zwiększa ryzyko powikłań, a tym samym wpływa na większą śmiertelność.

Co jeszcze istotnego znalazło się w nowych kryteriach diagnostycznych mielofibrozy?

Celem klasyfikacji WHO było stworzenie wytycznych do różnicowania grupy chorób, których cechy się nakładają — z perspektywy klinicznej, molekularnej, czasem również morfologicznej. Podejście do leczenia podtypów tych chorób jest różne. Na przykład nadpłytkowość — jeśli diagnoza jest prawidłowa — jest bardzo stabilną chorobą i nie postępuje. Nadpłytkowość może jednak naśladować faza przedfibrotyczna mielofibrozy, która wymaga innego leczenia, ponieważ jest obciążona znacznie wyższym ryzykiem powikłań zakrzepowych oraz infekcji śledziony. W nadpłytkowości i czerwienicy prawdziwej konieczne jest rozróżnienie tych wczesnych faz i dlatego w tabelach diagnostycznych kładzie się nacisk właśnie na pre-PMF. Jest to etap prodromalny w postępie choroby. Z tego względu będą opracowane dwie tabele diagnostyczne dla pre-PMF, w których mamy do czynienia z proliferacją granulopoezy, brakiem fibrozy retikulinowej, z atypowymi megakariocytami. 

W poprzedniej klasyfikacji diagnostycznej z 2008 r. był problem z kliniczną definicją tego wczesnego stadium choroby, z wymogiem spełnienia dwóch mniejszych kryteriów. Wiemy, że objawy kliniczne pre-PMF i ET mogą się nakładać. Nawet w ET mogą pojawić się przypadki niedokrwistości granicznej i lekko powiększonej śledziony, jednak zazwyczaj nie następuje nagły wzrost liczby blastów, a w ponad połowie przypadków pre-PMF dochodzi do zwiększenia liczby leukocytów. Zwykle zespoły mieloproliferacyjne wykazują hiperaktywację szlaku JAK ze względu na trzy driver mutations. Występują jednak również tzw. przypadki potrójnie negatywne, niezwiązane z żadną z trzech mutacji. 

Istotne zatem jest różnicowanie pre-PMF od ET?

Z biologicznego, molekularnego i klinicznego punktu widzenia istnieje wiele dowodów na to, że różnicowanie tych dwóch stanów ma sens. W pre-PMF zaobserwowano wyższe niż w ET obciążenie allelowe z nietypowymi megakariocytami. Kilka publikacji wykazało, że pre-PMF jest chorobą postępującą w kierunku mielofibrozy, głównie spowodowaną stanem zapalnym. Z perspektywy klinicznej znaczna różnica między ET i pre-PMF odnosi się do progresji. Transformacja ET w kierunku ostrej białaczki jest rzadka, związana z długą historią leczenia, głównie hydroksymocznikiem. Pre-PMF rozwija się w kierunku mielofibrozy, ale nie można przewidzieć szybkości progresji. Istnieją różne markery molekularne, dodatkowe mutacje somatyczne, które w indywidualnych przypadkach mogą posłużyć do oceny ryzyka progresji choroby. Te dodatkowe mutacje zmieniają fenotyp choroby w kierunku mielodysplazji i powodują progresję do ostrej białaczki. 

Kiedy należy myśleć o pre-PMF, skoro nie są określone wartości progowe?

Już w 2001 r. WHO wprowadziło termin „wczesnego stadium hiperkomórkowgo” mielofibrozy, ale wiele lat zajęło przekonanie klinicystów o istnieniu tego zjawiska. Od 2008 r. opublikowano wiele prac poświęconych tej tematyce, które potwierdzają nasze obserwacje. Wydzielenie tego podtypu jest nie tyle decyzją patologów, ile koniecznością kliniczną. Jednak nie ma progów klinicznych, które pozwalają wyraźnie stwierdzić, że jest to ET czy pre-PMF. Nieznaczny wzrost liczby leukocytów, a także wartości LDH wskazywałby na pre-PMF, ale na ogół jeśli wystąpią łącznie z różnymi cechami klinicznymi.

Jakimi wskazówkami powinni się kierować klinicyści w różnicowaniu wczesnego PMF?

Różnicowanie pre-PMF i ET wymaga doświadczonego patologa, a także bardzo doświadczonego lekarza. Zadanie jest trochę podobne do określania podtypów chłoniaków. Aby prawidłowo zdiagnozować chorobę i wcześnie zacząć leczenie, zapobiegając powikłaniom, potrzebne są standardowe kryteria oceny zwłóknienia szpiku, liczby blastów, markerów do diagnozowania molekuł itd. Różnicowanie tylko na podstawie oceny krwi obwodowej nie wystarcza, ponieważ np. leukoerytroblastoza występuje tylko w zaawansowanych stadiach, zazwyczaj wtedy, gdy śledziona jest już powiększona. Jeśli chodzi o metody immunohistochemiczne, byłyby one przydatne, ale nie ma w tej kwestii jasnych wytycznych. 

Brał pan udział w badaniu COMFORT I, które przyniosło wiele optymistycznych danych. Jakie są najważniejsze?

Do badań COMFORT włączono pacjentów z grupy ryzyka wysokiego i pośredniego 2, często w schyłkowej fazie choroby, dla których nie było dobrych opcji leczniczych. Szczególnie w badaniu COMFORT I analizowaliśmy dane morfologiczne, aby podkreślić efekt terapii inhibitorem JAK. Fascynujące jest to, że u pacjentów leczonych ruksolitynibem, inhibitorem szlaku JAK, można zaobserwować znaczną poprawę wielkości śledziony, a także czasu przeżycia, choć to nie było punktem końcowym czy pierwszorzędowym celem badań. U tych pacjentów przewidywane całkowite przeżycie sięgało dotąd 2-3 lat, podczas gdy duża grupa pacjentów leczonych ruksolitynibem przeżyła więcej niż 5 lat. 

Jednak nie u wszystkich pacjentów zaobserwowano tak długi czas przeżycia. Tym razem problem polegał na zidentyfikowaniu grupy, która może odnieść największą korzyść z leczenia tym lekiem. W badaniu COMFORT 1 zauważyliśmy, że mamy dużą grupę pacjentów w schyłkowej fazie choroby, którzy wcześniej byli intensywnie leczeni. Po przeprowadzeniu analizy tej podgrupy (wyniki nie są jeszcze opublikowane) zauważyliśmy, że ci, którzy najwcześniej podjęli leczenie ruksolitynibem, uzyskali największe korzyści. Z drugiej strony odnotowano, że u tych właśnie pacjentów, będących w fazie schyłkowej choroby, ze znaczącą splenomegalią i dużym zwłóknieniem szpiku, jest większe ryzyko molekularne. Innymi słowy, u pacjentów ze stwierdzonymi dodatkowymi mutacjami, występuje większe ryzyko przerwania leczenia. Należy podkreślić, że wielkość pozytywnych efektów leczenia jest niezależna od statusu mutacji JAK2.

Jak zmienia się morfologia szpiku w trakcie leczenia ruksolitynibem?

Zanim wprowadzono do leczenia inhibitory JAK, standardem było stosowanie hydroksymocznika. Inhibitor JAK wpływa na mikrośrodowisko szpiku. Byliśmy pierwszą grupą kliniczną, która stwierdziła możliwość modulacji tego mikrośrodowiska, z obniżeniem zwłóknienia, prowadząc w niektórych przypadkach do całkowitej normalizacji obrazu szpiku. Ale lek nie działa w ten sam sposób u wszystkich pacjentów, co może być związane z kwestią molekularną, bowiem wcześniejsze długie leczenie mogło uszkodzić mikrośrodowisko szpiku chorych. Proces jego naprawy wymaga długiego czasu, nie można zbyt wiele się spodziewać przed upływem roku. Gdy zastosuje się ruksolitynib, śledziona zmniejsza się niemal z dnia na dzień, ale nie potrafimy jasno wyjaśnić, jak to przebiega. Powiększenie śledziony jest związane głównie z obrzękiem na skutek procesu zapalnego, a zaobserwowana poprawa m.in. z blokowaniem szlaków zapalnych cytokin.

Czy przewidziane są dalsze badania naukowe nad ruksolitynibem?

W badaniu RESPONSE, w którym wzięli udział pacjenci ze schyłkowym PV i wtórną marskością rogową, zaobserwowano podobne efekty leczenia ruksolitynibem. Jednak etap końcowy PV jest bardzo heterogenicznym stadium choroby, np. u pacjentów z bardzo długą historią leczenia hydroksymocznikiem, a także z dysplastycznymi zmianami szpiku wywołanymi przez leczenie. Dowiedzieliśmy się, że nie każdy pacjent ze schyłkowym PV może skorzystać z leczenia ruksolitynibem, jednak chcemy zidentyfikować tych, którzy skorzystają z niego najbardziej. 

Jako ekspert w dziedzinie chorób mieloproliferacyjnych, jaki postęp pan widzi w badaniach nad nimi?

Wraz z pojawieniem się inhibitorów JAK, które stały się ważnym elementem terapii w mielofibrozie, badania nad zespołami mieloproliferacyjnymi zainteresowały wiele grup naukowców. Wpłynęły na to nie tylko obserwowane przełomowe korzyści dla pacjentów, ale również możliwość uzyskania więcej informacji na temat molekularnych mechanizmów tych chorób. Wraz z nową klasyfikacją WHO wiele grup badaczy zainteresowało się diagnostyką różnicową, w szczególności kwestią oceny czynników ryzyka progresji zarówno w mielofibrozie, jak i w fazie przełomu blastycznego. 

Jakie zalety dla pana jako badacza, a zarazem patologa i specjalisty od trepanobiopsji szpiku, ma wiedza o cechach morfologicznych szpiku? 

Dzięki naszemu centrum referencyjnemu i ścisłej współpracy z wieloma klinicystami jesteśmy w stanie nadzorować ogromną liczbę pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. W ten sposób dowiedzieliśmy się, jak odróżnić konkretny podtyp choroby, a także jak udoskonalić kryteria diagnostyczne, które obecnie są częścią klasyfikacji WHO. Dla nas, patologów, dokładny opis cech morfologicznych, w połączeniu ze wszystkimi dostępnymi danymi klinicznymi i molekularnymi jest kluczem do zrozumienia różnic molekularnych i morfologicznych pomiędzy PV, ET, a zwłaszcza PMF.

 

O kim mowa

Prof. Hans Michael Kvasnicka jest głównym konsultantem i wicedyrektorem Instytutu Patologii im. Senckenberga na Uniwersytecie we Frankfurcie w Niemczech, na którym kieruje również sekcją Hematopatologii i Patologii Nowotworów. 

 

 

 

 

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Biernacka

× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.