Kiedy należy skierować pacjenta do poradni genetycznej

Rozmawiała Ewa Kurzyńska
opublikowano: 22-03-2019, 15:51

„W przypadku opóźnionego rozwoju dziecka często stawia się diagnozę: mózgowe porażenie dziecięce. Gdy zbada się bardzo dokładnie pacjentów z tym rozpoznaniem, to w 70 proc. przypadków stwierdza się chorobę genetyczną, która manifestuje się m.in. opóźnionym rozwojem psychoruchowym, niepełnosprawnością intelektualną” — mówi w wywiadzie prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska, kierownik Katedry i Zakładu Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Czy przy obecnym rozwoju genetyki i coraz precyzyjniejszych badaniach genetycznych zdarza się jeszcze brak odpowiedzi na pytanie: „co dolega mojemu pacjentowi?”

Medyczne Supertalenty będzie wybierała m.in. prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska, kierownik Katedry i Zakładu Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Zobacz więcej

Medyczne Supertalenty będzie wybierała m.in. prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska, kierownik Katedry i Zakładu Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Fot. Marek Wiśniewski

Dzisiejsza skuteczność metod diagnostyki genetycznej, jeśli zastosujemy aCGH i NGS (patrz ramka), jest bardzo duża i jeszcze niedawno genetykom nie śniło się o takich możliwościach. Pod tym względem genetyka przeżywa swój „złoty wiek”. Ale nawet przy zastosowaniu wszystkich dostępnych dziś metod diagnostyki genetycznej nie ma gwarancji, że 100 proc. zmian zostanie wykrytych.

Na fali entuzjazmu dla NGS kilka lat temu pojawił się pogląd, że lekarz genetyk nie będzie potrzebny i nawet w Internecie pokazały się zdjęcia nagrobków z napisem „Genetyka kliniczna”. Wydawało się, że wystarczy zrobić sekwencjonowanie eksomu lub genomu i wszystko będzie wiadomo. Szybko okazało się, że wynik badania metodą aCGH i NGS wymaga interpretacji klinicznej i tu genetyk jest niezastąpiony. Niektórych zmian materiału genetycznego nie można dziś wykryć, bo są zlokalizowane głęboko w intronach. Czasem dany fragment genu ma taką budowę, że trudno uzyskać jednoznaczny wynik. Wreszcie na obraz chorobowy mogą mieć wpływ czynniki epigenetyczne, czyli niezmieniające kolejności nukleotydów w łańcuchu DNA, lecz modyfikujące aktywność genów. Bardzo dużo już wiemy, ale jeszcze wiele jest do poznania.

Nowoczesne metody diagnostyki genetycznej
  • aCGH — hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy; metoda pozwalająca wykrywać submikroskopowe zmiany w chromosomach; takie zmiany są częstą przyczyną wad wrodzonych, dysmorfii, opóźnienia rozwoju, autyzmu, mogą też być przyczyną padaczki i niektórych chorób o złożonej etiologii;
  • NGS — sekwencjonowanie nowej (następnej) generacji (Next Generation Sequencing); metoda pozwalająca badać sekwencje dużych genów, wielu genów jednocześnie (tzw. panele NGS), a także wszystkich sekwencji kodujących (Whole Exome Sequencing, WES) lub wszystkich sekwencji genomu (Whole Genome Sequencing, WGS).

W jakiej sytuacji lekarz powinien skierować pacjenta do poradni genetycznej? Czy można wyróżnić tzw. czerwone flagi, które mogą sugerować obecność choroby uwarunkowanej genetycznie?

Najprostsza odpowiedź byłaby taka, że kierujemy pacjenta do poradni genetycznej w przypadku rozpoznania lub podejrzenia choroby genetycznej. Ale w rzeczywistości zorientowanie się, że mamy do czynienia z chorym na chorobę genetyczną może być bardzo, bardzo trudne. Większość chorób z tej grupy to choroby rzadkie i lekarz nie spotyka ich na co dzień. Chorób rzadkich jest 5-8 tys. i ich różnorodność kliniczna jest ogromna. Nie ma takiego objawu, który nie mógłby być objawem rzadkiej choroby genetycznej i nie ma takiej specjalności lekarskiej, w której lekarz nie musi znać chorób rzadkich. Konieczna jest duża wnikliwość. Niekiedy na właściwe rozpoznanie naprowadzić może jakiś szczegół: uczucie palenia dłoni i stóp w zespole Fabry’ego, rysunek tęczówek przypominający płatki kwiatu w zespole paznokieć-rzepka, małe dłonie i stopy u otyłego pacjenta z zespołem Pradera-Williego i in. W praktyce o chorobie genetycznej należy myśleć wtedy, gdy występują nietypowe objawy lub pacjent nie reaguje na typowe leczenie. Ale są też sytuacje kliniczne, kiedy niejako automatycznie należy pamiętać o konsultacji genetycznej.

Jakie to sytuacje?

Do poradni genetycznej należy zawsze skierować dziecko, które jest opóźnione w rozwoju psychoruchowym, w rozwoju mowy lub ma cechy autyzmu. Nie wolno dać się zwieść okolicznościom porodu, tym, że była niska punktacja w skali Apgar. Nieraz widziałam, jak potrafiło to zamaskować genetyczne tło niepełnosprawności intelektualnej. I dopiero urodzenie kolejnego dziecka z opóźnieniem rozwoju, przy całkowicie nieobciążonym wywiadzie okołoporodowym, spowodowało skierowanie rodziny do poradni genetycznej.

W przypadku opóźnionego rozwoju dziecka często stawia się diagnozę: mózgowe porażenie dziecięce. Gdy zbada się bardzo dokładnie dzieci z tym rozpoznaniem, w 70 proc. przypadków stwierdza się chorobę genetyczną, która się manifestuje m.in. opóźnionym rozwojem psychoruchowym, niepełnosprawnością intelektualną. Gdy lekarz genetyk zbiera wywiad rodzinny i dowiaduje się, że w bliskiej rodzinie pacjenta jest osoba z mózgowym porażeniem dziecięcym, zawsze będzie się starał ją skonsultować i przeprowadzić badania genetyczne. Przypominam sobie nierzadkie przypadki, kiedy „mózgowe porażenie dziecięce” okazywało się chorobą genetyczną, np. spowodowaną aberracją chromosomową.

Dzieci z wadami wrodzonymi powinny być konsultowane w poradni genetycznej?

Tak, to następna grupa pacjentów, którzy powinni zostać skonsultowani w poradni genetycznej. Około 2-3 proc. dzieci rodzi się z wadą wrodzoną, np. serca, nerek lub inną. W przypadku poważnych wad rozwojowych skierujemy dziecko na badanie metodą aCGH i w 10-20 proc. przypadków znajdziemy submikroskopową zmianę chromosomów. W Katedrze i Zakładzie Genetyki Medycznej UM w Poznaniu prowadzimy od 1997 roku Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR). Zgłaszane są do niego dzieci, które urodziły się z pojedynczą poważną wadą rozwojową lub z wadami mnogimi.

Po przeanalizowaniu danych z rejestru i danych z poradni genetycznych w Polsce stwierdziliśmy, że nawet w grupie dzieci, które urodziły się z wieloma wadami rozwojowymi, tylko ok. 35 proc. było konsultowanych przez lekarza genetyka i/lub miało badania genetyczne. A powinny zostać skonsultowane wszystkie. Przecież po urodzeniu dziecka z poważnymi wadami rozwojowymi rodzice zawsze zadają te same pytania: „Dlaczego właśnie nam urodziło się dziecko z wadami?” oraz „Jakie jest ryzyko, że sytuacja ta może się powtórzyć u naszych następnych dzieci?”. Zespołów wad wrodzonych jest 3-4 tys. i na oba pytania powinien odpowiadać lekarz genetyk, bo on te zespoły (najczęściej genetyczne) zna najlepiej. Pamiętajmy, że od tego, co usłyszy rodzina, zależą jej dalsze plany prokreacyjne. Niewłaściwa „porada” genetyczna może tragicznie zaważyć na losach rodziny.

A co z pacjentami onkologicznymi — kiedy wskazana jest u nich porada genetyczna?

Duża i stale rosnąca grupa pacjentów jest kierowana do genetyka z powodów onkologicznych, gdy na nowotwór choruje pacjent lub członkowie jego rodziny. Niepokój powinny wzbudzić zwłaszcza zachorowania na: raka piersi, jajnika, jelita grubego, szczególnie więcej niż jeden przypadek w bliskiej rodzinie, pojawienie się choroby w stosunkowo młodym wieku, w kolejnych pokoleniach, zaś w przypadku narządów parzystych — zmiany obustronne. Wiele osób przychodzi do poradni genetycznej z powodu lęku przed zachorowaniem na nowotwór.

Z naszych doświadczeń wynika, że u jednej czwartej pacjentów zgłaszających się z przyczyn onkologicznych rzeczywiście stwierdzamy, na podstawie danych rodowodowo-klinicznych, zespół nowotworów dziedzicznych i przeprowadzamy badania genetyczne. Zawsze badania zaczynamy od osoby chorej na nowotwór, jeśli żyje, a w przypadku gdy w danej rodzinie z zespołem nowotworów dziedzicznych nie ma żyjących chorych — od najbliższych krewnych. W pozostałych trzech czwartych przypadków nie ma podstaw, żeby opierając się na danych rodowodowo-klinicznych stwierdzić, iż rak u pacjenta lub w rodzinie rozwinął się na podłożu silnej dziedzicznej predyspozycji do wystąpienia nowotworów złośliwych. Takie wizyty, gdy możemy uspokoić pacjenta, też są ważne — przypominamy mu wówczas o badaniach profilaktycznych odpowiednich do wieku. A część pacjentów decyduje się na badania genetyczne w celu wykrycia najczęstszych w polskiej populacji mutacji związanych z wysokim ryzykiem nowotworzenia.

Czy pary, które nie mogą doczekać się narodzin dziecka, także powinny być skierowane do genetyka?

Takie osoby to istotna grupa pacjentów poradni genetycznej. Są to pary, które mają problemy z zajściem w ciążę, ale też takie, u których dochodzi do poronień samoistnych. W Poznaniu od 10 lat prowadzimy badania genetyczne materiału z poronienia metodą aCGH. Jestem ich wielką entuzjastką i uważam, że badanie to powinno być pierwszym badaniem diagnostycznym w każdym przypadku, gdy dochodzi do drugiego poronienia. W ponad 60 proc. przypadków przyczyną poronienia lub obumarcia wczesnej ciąży okazuje się aberracja chromosomowa lub zmiana typu CNVs u zarodka/płodu.

Stwierdzenie aberracji chromosomowej w materiale z poronienia jest najczęściej dobrą wiadomością dla pary. Nie do przecenienia jest psychologiczne znaczenie informacji, że utrata ciąży jest niezawiniona, że ciąża nie mogła się utrzymać z powodu ciężkiej choroby genetycznej u dziecka i że sytuacja taka na ogół się nie powtarza. Niekiedy na podstawie wyniku badania materiału z poronienia metodą aCGH identyfikujemy parę podwyższonego ryzyka genetycznego wskutek nosicielstwa małej translokacji u któregoś z partnerów.

Wystarczy wywiad lekarski i wzmożona czujność?

Obciążony wywiad rodzinny powinien zwrócić uwagę, że mamy do czynienia z chorobą genetyczną, ale przestrzegam przed myśleniem, że jeśli dana choroba wystąpiła w rodzinie po raz pierwszy, to nie ma genetycznego podłoża. Zatem gdy lekarz, który podejrzewa u pacjenta chorobę genetyczną, a na swoje całkowicie uzasadnione pytanie: „Czy było coś takiego w rodzinie?”, usłyszy odpowiedź „nie” — niech nie zmienia zdania, trwa przy swoim podejrzeniu i skieruje pacjenta do poradni genetycznej. Chciałabym podkreślić szczególną rolę lekarzy rodzinnych w kierowaniu do poradni genetycznej. Oni znają całą rodzinę i mogą lepiej niż inni lekarze zidentyfikować osoby podwyższonego ryzyka genetycznego.

Jak często pacjenci, którzy latami nie mają ustalonego rozpoznania, a borykają się z różnymi objawami, trafiają do pani? Jak często udaje im się pomóc?

Zarówno ja, jak i wszyscy doświadczeni genetycy kliniczni mamy wielu pacjentów, którzy trafili do nas po latach diagnostyki, i u których udało się wreszcie ustalić rozpoznanie. Pacjent odczuwa wtedy wielką ulgę, a lekarz trudną do opisania satysfakcję, która rekompensuje dni, tygodnie, miesiące, a niekiedy lata poszukiwań.
Przytoczę słowa mojego dorosłego pacjenta, który od ponad 20 lat miał bóle stawów, migreny, uczucie ciągłego zmęczenia, przeszedł wiele badań i konsultacji, i stale nie miał rozpoznania. Na pierwszej wizycie w poradni genetycznej rozpoznałam u niego zespół Ehlersa-Danlosa, w którym występują takie właśnie objawy, a wyniki badań laboratoryjnych są prawidłowe. Przy następnej jego wizycie w poradni genetycznej byli obecni studenci medycyny i jeden z nich zapytał: „Co pan czuł, gdy dowiedział się, że ma chorobę genetyczną, na którą nie ma dziś lekarstwa?”. Nie zapomnę odpowiedzi pacjenta: „To był najszczęśliwszy dzień w moim życiu, bo wreszcie uzyskałem potwierdzenie, że moje dolegliwości nie są urojone i że wreszcie ktoś wie, jaka to choroba”.

Genetycy namawiają do badań nawet w przypadku chorób, których nie da się uniknąć. Dlaczego to tak ważne? Jakie korzyści taka wiedza może przynieść pacjentowi?

Dopóki nie ma rozpoznania, odyseja diagnostyczna pacjentów trwa. Pacjent, jego rodzina, lekarze szukają przyczyny obserwowanej patologii. Chory jest wielokrotnie hospitalizowany, krąży po gabinetach specjalistów w całej Polsce, ma wielokrotnie powtarzane badania, bardzo często niepotrzebne, korzysta na własną rękę z różnych niesprawdzonych, a bardzo kosztownych „terapii”. Koszt opieki medycznej rośnie, wzrasta też frustracja rodziny, co może skutkować jej rozpadem.

Ustalenie rozpoznania przyczynowego kończy odyseję diagnostyczną, a dane z piśmiennictwa wskażą, jaki jest naturalny przebieg choroby, jakie powikłania mogą grozić i jak im zapobiegać, jaki jest najwłaściwszy sposób rehabilitacji, metoda znieczulenia w razie zabiegów operacyjnych, czy jest konieczny np. nadzór kardiologiczny, onkologiczny. Ustalenie rozpoznania przyczynowego to także określenie sposobu dziedziczenia, tego, czy występuje podwyższone ryzyko genetyczne dla rodzeństwa i potomstwa osoby chorej. Nareszcie rodzina może podjąć decyzje prokreacyjne, które odwlekała latami. No i wreszcie to szansa na włączenie do grupy pacjentów objętych próbami klinicznymi, a w przyszłości terapią.

Jak wygląda dostępność do diagnostyki genetycznej w Polsce? Jakie są najpilniejsze potrzeby w tym zakresie?

Koszyk świadczeń gwarantowanych został ułożony, gdy powstawały kasy chorych, zatem 20 lat temu. Wtedy nie było jeszcze metody aCGH ani NGS, a badania genetyczne były niedrogie i proste, ograniczały się do klasycznego badania kariotypu oraz prostych testów molekularnych opartych na PCR i skwencjonowaniu metodą Sangera. Koszyk uzupełniono potem o FISH i MLPA, ale aCGH i NGS — najważniejsze obecnie metody diagnostyki genetycznej chorób rzadkich — stale są poza koszykiem.

Medycyna się rozwija i w ciągu 20 lat bardzo wiele nowoczesnych procedur diagnostycznych i terapeutycznych weszło na listę refundacyjną, nie dotyczy to jednak genetyki, mimo że właśnie ona rozwija się najszybciej! Genetycy kliniczni od lat zabiegają o uzupełnienie koszyka świadczeń i dopiero ostatnio „coś drgnęło” i można mieć uzasadnioną nadzieję, że już w 2019 roku aCGH będzie dostępna dla naszych pacjentów w ramach refundacji NFZ. Ale konieczne jest objęcie refundacją także metody NGS. Niezbędne jest zwiększenie kontraktów na diagnostykę genetyczną — już obecnie pacjenci czekają na przyjęcie w poradni genetycznej i wykonanie badań od blisko roku do ponad roku.

Katalog chorób uwarunkowanych genetycznie stale się poszerza, wykrywane są nowe jednostki. Dlaczego tak się dzieje?

Lista chorób genetycznych nie ma końca. Nie wyobrażam sobie, by ktoś kiedyś ogłosił: „wykryłem ostatnią chorobę genetyczną na świecie, dalej już nic nie ma”. Zawsze może się coś takiego stać z materiałem genetycznym, że powstanie nowa choroba, jeszcze do tej pory nieopisana. Wynika to z samej natury materiału genetycznego człowieka. Mechanizmy molekularne powstawania mutacji są coraz lepiej poznane. W genomie człowieka są takie miejsca, które sprzyjają powstawaniu nowych mutacji, np. zmian typu CNVs. Nie możemy na to wpłynąć, musimy z tym żyć.

Czy mikroduplikacja, mikrodelecja lub mutacja genowa, jeżeli do nich dojdzie, zawsze prowadzą do nieprawidłowości, choroby? Czy takie zmiany mogą przynieść pozytywny efekt, np. lepszą odporność, sokoli wzrok albo szczególne uzdolnienia?

O pozytywnych skutkach mutacji wiemy niewiele, ale znane są takie przykłady, np. niezwykłej muzykalności osób z zespołem Williamsa. W tym zespole występuje poza tym niezwykła osobowość, którą cechuje bezpośredniość i duża kontaktowość. Chorzy z zespołem Sensenbrenner, chorobą ultrarzadką (znanych jest ok. 60 przypadków na świecie), szczególnie badaną pod względem molekularnym w mojej katedrze, mają niezwykły wdzięk i urok osobisty. Wydawało nam się, że mamy akurat takich pacjentów, ale na te same cechy zwrócili uwagę także inni autorzy z odległych zakątków świata. Z kolei muzyk z zespołem Marfana i wynikającym z choroby ogromnym rozstawem palców, będzie inaczej, lepiej, grał na niektórych instrumentach. Czasem mutacja chroni przed ciężką chorobą niegenetyczną, np. nosiciele mutacji dla anemii sierpowatej są oporni na zachorowanie na malarię.

O kim mowa

Prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska, specjalista genetyki klinicznej i laboratoryjnej genetyki medycznej jest członkiem zespołu ds. Narodowego Planu dla Chorób Rzadkich.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Kurzyńska

× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.