„Może dzięki poznaniu procesu różnicowania komórki ß wysp trzustkowych i czynników transkrypcyjnych ulegających mutacji w modelach cukrzycy monogenowej powstanie nowa przeciwcukrzycowa terapia par excellence biologiczna” — podsumowuje profesor Młynarski.

Negatyw ekspresji genów może być wykorzystany

Powstające bazy danych odnotowują oddziaływanie na komórkę tysięcy substancji biologicznych oraz na profile ekspresji wszystkich genów w komórkach defektywnych i prawidłowych, poddanych działaniu tych substancji. Bada się, czy np. profil ekspresji komórek z defektem genów odpowiedzialnych za zespół Wolframa albo zespół Alströma jest negatywem profilu ekspresji wywołanej wpływem jakiejś substancji.

„Poszukiwane leki nie muszą być agonistami danego białka, wystarczy, by odwracały efekt spowodowany defektem genu, były jego negatywem. W prawidłowych komórkach wpływ jakiejś substancji powoduje niedoekspresję danego genu/genów. W zespole Wolframa czy Alströma ulegają one nadekspresji. Typujemy więc substancje, które mogłyby się stać lekami w tych zespo-łach, a w przyszłości być jedną z opcji terapeutycznych w cukrzycy typu 2” — wyjaśnia prof. Młynarski.

Powstaje rejestr chorób monogenowych i powodujących je defektów jako platforma współpracy do badań klinicznych nad nimi (Euro-WABB: nazwa od zespołów monogenowych: Wolframa, Alströma i Bardeta-Biedla), a międzynarodowy projekt badawczy z udziałem pacjentów z zespołem Wolframa ocenia skuteczność nowego leku walproinianu sodu.

Zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika poprawia też funkcje mózgowe

Ważny pożytek kliniczny z rozpoznania molekularnego aspektu mechanizmu powstawania cukrzycy noworodkowej i zastosowania leku odwracajcego patologię przyniosła idea leczenia tych dzieci używanymi od dawna w terapii cukrzycy typu 2 pochodnymi sulfonylomocznika. W tej chorobie defekt dotyczy kanału potasowego w komórkach ß trzustki, cały czas otwartego. Przerzuca on jony potasowe przez błonę komórkową, na skutek czego nie ma napływu jonów wapniowych i w rezultacie nie dochodzi do sekrecji insuliny w reakcji komórek ß na wysokie stężenie glukozy.

Miejscem docelowym działania dla pochodnych sulfonylomocznika w komórce jest właśnie kanał potasowy — zamykają ten kanał. Obecnie próbuje się nimi zastąpić insulinę (we Francji powstał glibenclamide w syropie). Ponieważ kanały potasowe występują i w komórkach ß trzustki, i w komórkach mózgu, zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika poprawia również funkcje mózgowe (połowa dzieci z cukrzycą noworodkową ma zaburzenia neurologiczne, z ciężką padaczką włącznie).

Dlatego natychmiast po rozpoznaniu cukrzycy noworodkowej (do 6. miesiąca życia) trzeba zrobić szybką diagnostykę genetyczną i, wykrywszy mutację w genach kodujących kanał potasowy (tzw. KCNJ11 lub ABCC8), przejść z insuliny na leczenie pochodną sulfonylomocznika, by poprawić u dziecka nie tylko funkcję komórek ß trzustki, ale też rozwijającego się mózgu.

Wykazanie skuteczności pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z mutacjami genów kanału potasowego zależnych od ATP komórek ß i przejściową cukrzycą noworodkową związaną z chromosomem 6q24 prof. Młynarski uważa za najlepsze przełożenie badań molekularnych nad cukrzycą na terapię ukierunkowaną na jej patomechanizm.

Stres retikulum endoplazmatycznego ma wpływ na rozwój cukrzycy

W cukrzycy spowodowanej mutacją w genie insuliny insulina w komórce ß jest nieprawidłowa. Źle zbudowana, zostaje w siateczce śródbłonkowej, a przeciążona nią komórka wkracza na drogę apoptozy — to dlatego pacjenci z mutacją w genie insuliny nie mają komórek ß i do końca życia przyjmują insulinę. Patogeneza tej choroby, brak komórek ß, wynika z obumierania komórek ß na skutek przepracowania, na drodze stresu retikulum endoplazmatycznego.

Modelem tego zjawiska w pracowniach badawczych jest genetycznie uwarunkowane zespół Alströma, modelem bezpośrednim zaś — zespół Wolframa. W obu występujecukrzyca z uszkodzeniem wysp trzustkowych i w patogenezie obu stwierdzono wysoki poziom stresu retikulum endoplazmatycznego. Okazuje się, że niewielkie zmiany występujące u kilku-kilkunastu procent populacji ogólnej w genie WFS1 odpowiedzialnym za zespół Wolframa predysponują do wystąpienia cukrzycy typu 2, co dodatkowo dowodzi znaczenia stresu retikulum endoplazmatycznego w rozwoju cukrzycy w ogóle.

Naukowcy poszukują metod łagodzenia tego zjawiska w obrębie komórek ß z wykorzystaniem receptora kodowanego przez gen ALMS1 w zespole Alströma i gen WFS1 odpowiedzialny za chorobę Wolframa. Jeśli na tych modelach udałoby się poprawić defektywną w obu zespołach funkcję komórek ß, przyniosłoby to nie tylko zmniejszenie objawów u pacjentów z tymi ciężki mi defektami genetycznymi, ale też nadzieję dla populacji wielomilionowej chorych na cukrzycę. Ten mechanizm w cukrzycach monogenowych jestbowiem wspólny dla pacjentów z chorobami rzadkimi ze współwystępującą cukrzycą i populacji ludzi z cukrzycą typu 1 i typu 2.

Zidentyfikowano zaangażowanie w etiologię wczesnej otyłości w cukrzycy monogenowej receptorów melanokortykotropowych, znajdujących się w komórkach ß i w innych tkankach, także w mózgu. Także geny w obrębie receptorów melanokortykotropowych predysponujące do wystąpienia otyłości. Często potem występuje cukrzyca i ekspresja tego receptora jest widoczna w komórkach mózgu i w komórkach ß trzustki. Zaobserwowany związek receptora melanokortykotropowego z wystąpieniem otyłości badacze także próbują wykorzystać.

Także związane ze stresem retikulum endoplazmatycznego w komórkach ß ciliopatie dotyczą pacjentów z zespołem Alströma oraz pacjentów z różnymi defektami w zespole Bardeta-Biedla. W tym drugim zespole pacjent jest przeważnie otyły i nie zawsze ma cukrzycę. Cukrzyca pojawia się nie u wszystkich pacjentów w zespole Wolframa i Bardeta-Biedla. Kilka grup badawczych (amerykańska, włoska, australijska) próbuje odwrócić defekt genetyczny ciliopatii.

Odkryto cząsteczkę utrzymującą prawidłowy poziom glikemii

W październiku 2020 r. grupa CMAT Ciliopathie modeling and associated therapy z INSERM i Uniwersytetu w Strasburgu, we współpracy z kilkoma europejskimi szpitalami, wychodząc od badań na modelu zespołu Alströma, ogłosiła odkrycie cząsteczki zdolnej zwiększyć wchłanianie glukozy przez adipocyty i utrzymać prawidłowy poziom glikemii, co czyni z niej cel terapeutyczny w leczeniu cukrzycy typu 2 z otyłością lub bez — jak twierdzi jej lider Vincent Marion . Odkryty peptyd w 2021 r. przejdzie w fazę badań klinicznych. I może stanie się kolejnym lekiem…

Powstanie wielu leków stosowanych w cukrzycy było związane z poznaniem mechanizmów regulujących sekrecję insuliny, regenerację komórek ß, czynników transkrypcyjnych uczestniczących w przemianach metabolicznych lipidów oraz glukozy itp. za pomocą np. tłumienia defektu molekularnego, a wraz z nim szlaku zaangażowanego w patogenezę choroby. Poszukiwano agonistów, antagonistów lub substancji, które by aktywowały pośrednio dany szlak biologicznie spełniający swoją funkcję.

ZOBACZ TAKŻE:

Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia patologii wątrobowych

Pochodne sulfonylomocznika mają stałe miejsce w politerapii chorych na cukrzycę