Jak zredukować ryzyko rozwoju otępienia poprzez leczenie zaburzeń lipidowych

Rozmawiała Ewa Kurzyńska
opublikowano: 28-02-2023, 12:30

Ponad wszelką wątpliwość można powiedzieć, że podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i Lp(a) oraz obniżone stężenie HDL-C zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych - stwierdza jeden z naszych rozmówców. O badaniach udowadniających wpływ zaburzeń lipidowych na ryzyko rozwoju otępienia oraz możliwościach redukowania tego zagrożenia poprzez leczenie hipolipemizujące opowiadają prof. Krzysztof J. Filipiak i Stanisław Surma.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
O KIM MOWA

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak, FESC, jest specjalistą w dziedzinie chorób wewnętrznych, kardiologii, hipertensjologii i farmakologii klinicznej, rektorem Uczelni Medycznej im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, prezesem Polskiego Towarzystwa Postępów Medycyny — Medycyna XXI, przewodniczącym Zespołu ds. polityki lekowej i farmakoterapii Naczelnej Rady Lekarskiej.

O KIM MOWA

Stanisław Surma, student kierunku lekarskiego w Śląskim Uniwersytecie Medycznym w Katowicach, certyfikowany lipidolog Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego, autor/współautor ponad 100 publikacji naukowych z zakresu kardiologii prewencyjnej, nefrologii i hipertensjologii, Section Editor w czasopiśmie Archives of Medical Science (IF = 3,707), asystent rady naukowej czasopisma „Choroby Serca i Naczyń”.

Jak istotnym problemem jest występowanie demencji w polskiej populacji?

Stanisław Surma (S.S.): Oceniono to w badaniu PolSenior, które obejmowało reprezentatywną grupę Polaków w wieku 65 lat i więcej. Częstość występowania zaburzeń funkcji poznawczych oceniano wykorzystując test Mini-Mental State Examination (MMSE). Stwierdzono, że łagodne zaburzenia funkcji poznawczych występowały u ponad 36 proc. badanych, natomiast kryteria otępienia w teście MMSE zostały spełnione u 33,1 proc. osób (ryc. 1.).

Częstość występowania demencji, upośledzenia funkcji poznawczych ulega zwiększeniu wraz z wiekiem: 65-69 lat (44,1 proc.), 70-74 lat (53,1 proc.), 75-79 lat (67,5 proc.), 80-84 lat (76,3 proc.), 85-89 lat (83 proc.) oraz 90 lat i więcej (91,3 proc.). Podsumowując: otępienie, demencja są bardzo istotnymi problemami w Polsce.

Wiedza na temat związku pomiędzy zaburzeniami lipidowymi a chorobami układu krążenia pochodzenia miażdżycowego jest dobrze ugruntowana. Proszę przypomnieć jednak jaka jest skala występowania zaburzeń lipidowych w Polsce?

Prof. Krzysztof J. Filipiak (K.J.F.): W Polsce najczęściej stwierdzanym zaburzeniem lipidowym jest hipercholesterolemia, czyli występowanie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), przekraczającego wartości zalecane w danej grupie ryzyka sercowo-naczyniowego. W badaniu WOBASZ II (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności), które obejmowało blisko 6 tys. osób w wieku 20-99 lat wykazano, że hipercholesterolemia występowała u 67,1 proc. z nich (odpowiednio u 64,3 proc. kobiet i 70,3 proc. mężczyzn).

Wyniki te wskazują, że liczba chorych na hipercholesterolemię w Polsce może sięgać 18 mln. Zmieniły się jednak normy i zalecenia dotyczące docelowych wartości LDL-C, dlatego część ekspertów szacuje, że liczba ta wzrosła nawet do 21-22 mln osób. Tak naprawdę nie wiemy, ilu dokładnie jest tych chorych, ponieważ nie ma w Polsce aktualnych, reprezentatywnych statystycznie badań, które oceniałyby to równolegle z szacowaniem ryzyka sercowo-naczyniowego. A w różnych kategoriach ryzyka sercowo-naczyniowego mamy różne docelowe wartości LDL-cholesterolu.

Jak bardzo hipercholesterolemia może wpływać na ryzyko wystąpienia otępienia?

S.S.: Biorąc pod uwagę, że zarówno zaburzenia funkcji poznawczych, jak i hipercholesterolemia stanowią pandemie XXI w., pytanie o możliwe powiązania pomiędzy tymi stanami patofizjologicznymi jest jak najbardziej uzasadnione. Rzeczywiście, posiadamy dowody, że hipercholesterolemia jest czynnikiem ryzyka zaburzeń funkcji poznawczych.

W metaanalizie 25 prospektywnych badań (ponad 360 tys. osób), przeprowadzonej przez Zhu i wsp. (2022) analizowano wpływ zaburzeń lipidowych na ryzyko demencji. Stwierdzono, że ogółem było ono wyższe w przypadku: zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego [ryzyko względne (RR) = 1,13; 95 proc. przedział ufności (CI): 1,04-
1,22] oraz zwiększonego stężenia triglicerydów 
(RR = 1,27; 95 proc. CI: 1,02-1,53). Co ważne, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, z punktu widzenia ryzyka demencji, było szczególnie niekorzystne u osób w średnim wieku. Pogłębiona analiza ze względu na przyczynę demencji ujawniła, że zaburzenia lipidowe (podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów) szczególnie zwiększają ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera.

Interesujących danych dostarczyło także badanie autorstwa Lee i wsp. (2021), które obejmowało 2215 pacjentów w wieku co najmniej 60 lat bez choroby wieńcowej i udaru mózgu w wywiadzie. Stwierdzono, że wyższe stężenie cholesterolu lipoprotein frakcji wysokiej gęstości (HDL-C) było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych [iloraz szans (OR) = 0,70; 95 proc. CI: 0,52-0,94)]. Podobne obserwacje poczyniono w badaniu autorstwa Fu i wsp. (2021), obejmującym 8781 Europejczyków, w którym wykorzystano tzw. randomizację Mendlowską (przybliża możliwość wnioskowania przyczynowo-skutkowego). Stwierdzono, że niskie stężenie HDL-C jest przyczynowo związane z większą szansą wystąpienia demencji (OR = 2,15; 95 proc. CI: 
1,16-3,99).

Ale nie tylko cholesterol całkowity, triglicerydy i HDL-C posiadają udokumentowany związek z ryzykiem pojawienia się demencji. W metaanalizie 5 badań, przeprowadzonej przez Sáiz-Vazquez i wsp. (2020) stwierdzono, że zwiększone stężenie cholesterolu LDL było istotnie związane z większą szansą wystąpienia demencji (OR = 2,55; 95 proc. CI: 1,25-5,22). W retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym ponad 1,8 mln osób, autorstwa Iwagami i wsp., stwierdzono, że zwiększone stężenie LDL-C w średnim wieku (<65. roku życia) jest modyfikowalnym czynnikiem ryzyka wystąpienia demencji w późniejszym okresie życia (RR = 1,10; 95 proc. CI: 1,04-1,15).

Warto wspomnieć także o związku pomiędzy stężeniem lipoproteiny (a) i funkcjami poznawczymi. Oceniono to w badaniu Berlin Aging Study II, autorstwa Röhr i wsp., obejmującym 1380 osób w wieku co najmniej 60 lat. Stwierdzono, że niższe stężenie Lp(a) było związane z mniejszym ryzykiem zaburzenia funkcji poznawczych.

Ponad wszelką wątpliwość można powiedzieć, że podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i Lp(a), oraz zmniejszone stężenie HDL-C, zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych. Biorąc pod uwagę dostępne leki hipolipemizujące oraz skuteczne zmiany stylu życia, dyslipidemia jest modyfikowalnym czynnikiem ryzyka tych zaburzeń.

Czy zatem leczenie hipolipemizujące zmniejsza ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych?

K.J.F.: To bardzo ważne pytanie, które może ujawnić kolejne korzyści wynikające ze stosowania statyn. W metaanalizie 36 badań, przeprowadzonej przez Olmastroni i wsp. (2021), obejmującej ponad 5 mln osób, stwierdzono, że stosowanie statyn było związane z istotnie statystycznie, ok. 20-procentowym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia demencji, jak również z istotnie zmniejszonym o 32 proc. ryzykiem choroby Alzheimera. Wyniki te nie są odosobnione.

W metaanalizie, obejmującej tym razem ponad 9 mln osób, przeprowadzonej przez Poly i wsp., także stwierdzono, że stosowanie statyn zmniejsza ryzyko demencji o 17 proc., a choroby Alzheimera o 31 proc. Co prawda, nie zaobserwowano korzystnego wpływu statyn na ryzyko demencji naczyniopochodnej, ale to wymaga dziesiątków lat obserwacji, bo zależy przede wszystkim od nasilenia miażdżycy.

W tym kontekście nie można ufać wielkim metaanalizom, ponieważ obejmują stare badania statynowe, gdy stosowaliśmy te leki w za małych dawkach, za krótko i za późno, nie osiągając wymaganych dzisiaj celów lipidowych. Ostrożnie więc z cytowaniem tych danych i zbytnią ekscytacją wynikami metaanaliz. Podobnie krytycznie należy ocenić inne metaanalizy dotyczące leczenia hipolipemizującego i przeciwnadciśnieniowego oraz ryzyka demencji.

Jedna z nich, obejmująca 8 randomizowanych badań klinicznych i 52 badania prospektywne (Larsson, 2018), stwierdzała, że spośród leków hipolipemizujących jedynie statyny zmniejszały ryzyko demencji i choroby Alzheimera. Obecnie wiemy, że jeszcze skuteczniejsze byłyby w tym zakresie połączenia wysokich dawek silnych statyn z ezetimibem, bo to są dzisiaj leki prawdziwie przeciwmiażdżycowe, a nie historyczna już grupa, dobiegających 40. statyn (pierwszą statynę wprowadzono w 1987 r.).

O ile w przypadku leków przeciwnadciśnieniowych sartany i antagoniści kanałów wapniowych mają szczególne miejsce w zapobieganiu demencji, o tyle wśród leków hipolipemizujących są to dzisiaj połączenia silnych statyn z ezetimibem. A przed nami znaki zapytania: czy dotyczy to dołączania do takiego combo jeszcze inhibitorów PCSK9, czy modulatorów PCSK9 z grupy siranów.

Tak więc, gdy widzimy takie wyniki badań, jak autorstwa Lee i wsp., publikowane w 2000 r., pamiętajmy, że dotyczą populacji leczonej słabymi statynami, zbyt późno, zbyt krótko i w małych dawkach w poprzedniej dekadzie 2000-2010, a więc raportowany tam efekt przeciwdementywny statyn jest mocno niedoszacowany. To zapewne dlatego analizy takich badań wykazują korzystny wpływ statyn na ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera, natomiast nie znajdują takiej korzyści dla demencji naczyniopochodnej.

Kardiologia
Ekspercki newsletter przygotowywany we współpracy z kardiologami
ZAPISZ MNIE
×
Kardiologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter przygotowywany we współpracy z kardiologami
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych jest Bonnier Healthcare Polska.

Kolejna tego typu, niedoskonała metaanaliza 25 badań, przeprowadzona przez Chu i wsp. (2018) stwierdzała, że statyny hydrofilowe (np. rosuwastatyna) w większym stopniu zmniejszały ryzyko demencji w porównaniu do statyn lipofilowych, a statynoterapia zmniejszała ryzyko choroby Alzheimera oraz zaburzenia funkcji poznawczych w stopniu umiarkowanym, nie wpływając na ryzyko demencji naczyniopochodnej. Ostrożnie z tymi wnioskami! Zapewne nie chodzi o typ farmakologiczny statyny, ale po prostu skalę jej hipolipemizujących właściwości. Gdyby w tych wszystkich badaniach stosowano od początku rosuwastatynę w dużych dawkach, wyniki byłoby bardziej spektakularne.

Podsumowując i nie będąc niewolnikiem starych badań, statyny wykazują działanie poprawiające funkcje poznawcze i zmniejszają ryzyko demencji, szczególnie tej w przebiegu choroby Alzheimera, ale także tej naczyniopochodnej. Działanie to jest wprost proporcjonalne do czasu leczenia, intensywności, stosowania silnie działających statyn w takich dawkach, które nie tylko hamują, ale i wywołują regresję miażdżycy.

Istotną kwestią jest bezpieczeństwo bardzo dużego obniżania LDL-C w kontekście funkcji poznawczych. Czy jest to postępowanie bezpieczne?

S.S.: Ta kwestia bardzo często jest przyczyną niestosowania intensywnego leczenia hipolipemizującego. Paradoksalnie, często pojawiającym się argumentem, aby nie stosować intensywnej statynoterapii, jest obawa przez zwiększeniem ryzyka zaburzeń funkcji poznawczych związanych z niskim stężeniem LDL-C. W tym miejscu warto przytoczyć wyniki badania autorstwa Hua i wsp. (2021), które obejmowało ponad 7 tys. osób i analizowano związek pomiędzy stężeniem LDL-C a funkcjami poznawczymi. Stwierdzono, że w porównaniu z osobami ze stężeniem LDL-C w przedziale 70-99,9 mg/dl, osoby z LDL poniżej 55 mg/dl miały znacznie wolniejsze tempo spadku funkcji poznawczych w ciągu 2 lat.

Kolejną kwestią jest bezpieczeństwo intensywnego leczenia hipolipemizującego w odniesieniu do innych potencjalnych działań niepożądanych. W metaanalizie 10 randomizowanych badań klinicznych, autorstwa Patti i wsp. (2023) wykazano, że bardzo niskie stężenie LDL-C (<40 mg/dl) nie było związane z ryzykiem: zgonu z przyczyn innych niż kardiologiczne (OR = 1,13; 95 proc. CI: 0,87-1,45), jakichkolwiek działań niepożądanych (OR = 1,00; 95 proc. CI: 0,90-1,11), działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania leczenia (OR = 1,00; 95 proc. CI: 0,87-1,15), wystąpienia nowotworów (OR = 1,02; 95 proc. CI: 0,95-1,10), udaru krwotocznego mózgu (OR = 0,89; 95 proc. CI: 0,66-1,20), nowych przypadków cukrzycy typu 2 (OR = 1,16; 95 proc. CI: 0,91-1,47), 
zaburzeń neurokognitywnych (OR = 0,97; 95 proc. 
CI: 0,91-1,04), zaburzeń wątrobowo-żółciowych (OR = 0,99; 95 proc. CI: 0,83-1,18) oraz dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych (OR = 0,94; 95 proc. CI: 0,77-1,13).

Wyniki tej najnowszej metaanalizy jasno wskazują, że intensywne zmniejszanie stężenia LDL-C jest bezpieczne i nie powinno budzić obaw, a tym bardziej być przyczyną niestosowania się do zaleceń lekarskich. Wszystko to sprawia, że stosowanie tzw. silnych statyn, czyli rosuwastatyny i atorwastatyny powinno być znacznie częstszą praktyką niż obecnie ma to miejsce. Zawsze należy pamiętać, że statyny są „złotym standardem” leczenia hipolipemizującego i przedłużają życie chorych zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej prewencji sercowo-naczyniowej.

Skoro intensywne leczenie hipolipemizujące jest uznawane za bezpieczne, to proszę przypomnieć obowiązujące obecnie cele leczenia?

K.J.F.: Zanim to uczynię, dopowiem jeszcze kilka słów do wcześniejszego pytania. Nasze poglądy o bezpieczeństwie bardzo niskich, docelowych stężeń LDL-cholesterolu kształtują już nie badania starszych grup leków, jak statyny, ale nowsze badania z połączeniem statyn lub statyn/ezetimibu z inhibitorami PCSK9. Przypomnijmy, że zaplanowano specjalnie w tym celu m.in. badanie EBBINGHAUS. To o nim powinniśmy pamiętać, nawet ten akronim — oddający hołd Hermannowi von Ebbinghausowi (1850-1909), wybitnemu profesorowi Uniwersytetu we Wrocławiu, pionierowi badań nad pamięcią werbalną u ludzi — ma tu znaczenie.

W badaniu EBBINGHAUS z ewolokumabem, serie wykonywanych testów kognitywnych, werbalnych, oceniających też pamięć przestrzenną nie wskazywały jakichkolwiek zmian u osób, u których obniżano LDL-cholesterol do wartości nawet poniżej 25 mg/dl. Znamy wreszcie jedną z analiz post-hoc badania z innym inhibitorem PCSK9 — alirokumabem, gdzie w podgrupie 730 osób z badania ODYSSEY OUTCOMES, u których osiągnięto LDL-C poniżej 15 mg/dl (mediana stężenia LDL-C w tej grupie to 9 mg/dl!), obserwowano dwukrotnie większe redukcje ryzyka zgonu, zawału serca, udaru mózgu niż w całej grupie badanej, nie stwierdzając żadnych zaburzeń kognitywnych. Skończmy zatem z tymi zabobonami i dyskusjami o „zbyt niskim LDL-cholesterolu”.

Po tym wstępie czas odpowiedzieć na pani pytanie. Cele terapii hipolipemizującej są uwarunkowane przez ryzyko sercowo-naczyniowe, które jest indywidualnie oceniane u każdego chorego. Aktualnie opracowane w Polsce wytyczne dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych — IV Deklaracja Sopocka Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego wskazują, że u chorych ekstremalnego ryzyka sercowo-naczyniowego stężenie LDL-C powinno wynosić poniżej 35 mg/dl i stanowi to pierwszorzędowy cel terapii. U pacjentów z ryzykiem bardzo wysokim dążymy do obniżenia LDL-C poniżej 55 mg/dl, w przypadku ryzyka wysokiego naszym celem jest LDL-cholesterol poniżej 70 mg/dl. Natomiast u pacjentów umiarkowanego ryzyka cel terapeutyczny dla LDL-C to poniżej 100 mg/dl, a dla pacjentów niskiego ryzyka: poniżej 115 mg/dl.

Na koniec pozwolę sobie na drobną zmianę tematu, choć nadal pozostajemy w kręgu zagadnień z lipidologii. Czy zaburzenia snu mogą zwiększać ryzyko dyslipidemii?

S.S.: Obecnie zagadnienia dotyczące rytmu dobowego są bardzo szeroko dyskutowane. Podobnie jak w przypadku ciśnienia tętniczego, metabolizm lipoprotein podlega zmianom w ciągu doby. Fizjologia tych procesów jest dość skomplikowana, natomiast ogólnie rzecz biorąc, w trakcie czuwania przeważają procesy związane z wchłanianiem lipidów i ich syntezą w organizmie, natomiast w trakcie snu przeważają te związane z ich utlenianiem i katabolizmem. Zbyt krótki czas snu jest związany ze zmniejszeniem stężenia HDL-C oraz zwiększeniem stężenia LDL-C i triglicerydów. Co więcej, wskazuje to na fakt, że zaburzenia długości i jakości snu mogą istotnie wpływać na metabolizm lipidów.

Fizjologicznie skrócenie snu wiąże się ze zmianami hormonalnymi, które mogą sprzyjać rozwojowi aterogennego profilu lipidowego, w tym wzrostowi kortyzolu i greliny oraz obniżeniu stężenia leptyny. Znajduje to potwierdzenie w badaniach klinicznych. Wykazano, że wywołane ograniczeniem snu zmniejszenie ekspresji genów w szlakach związanych z odwrotnym transportem cholesterolu z makrofagów, w połączeniu z aktywacją stanu zapalnego może przynajmniej częściowo wyjaśniać zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, ustalone w badaniach epidemiologicznych u osób z krótkim, niewystarczającym snem. Podsumowując, zaburzenia snu stanowią czynnik ryzyka zaburzeń lipidowych i chorób układu krążenia pochodzenia miażdżycowego.

Co na koniec chcieliby panowie szczególnie podkreślić?

K.J.F.: Zaprosiła nas pani do rozmowy o wpływie leczenia hipolipemizującego na ryzyko zaburzeń poznawczych i demencji. Nie rozmawiała pani z neurologami, ale z osobami zajmującymi się schorzeniami sercowo-naczyniowymi. Nie mamy wątpliwości, że obniżanie stężeń cholesterolu starymi lekami, jak statyny, czy nowszymi preparatami złożonymi z silnych statyn z ezetimibem, przynosi nie tylko przedłużenie życia, zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu, rewaskularyzacji wieńcowej, ale również jest jedyną skuteczną i znaną nam prewencją miażdżycy naczyń. Stąd, co wielokrotnie udowodniono historycznie, strategia ta przekłada się na mniejsze ryzyko demencji i zaburzeń poznawczych.

Nie bójmy się nowoczesnego leczenia! Nie powtarzajmy bzdur o zbyt niskim LDL-cholesterolu. Nie bójmy się statyn i nowych leków hipolipemizujących, jak nasi przodkowie lokomotyw, a antyszczepionkowcy - szczepień. Jesteśmy pewni, że wiedza zwycięży, a my coraz częściej będziemy skuteczni w prewencji wielu chorób, żyjąc nie tylko dłużej, ale i z lepszą jakością życia.

POLECAMY TAKŻE: Wpływ statyn na przebieg ciąży - najnowsze wyniki badań

Czy kawa, alkohol, czekolada zwiększają ryzyko migotania przedsionków? [BADANIA]

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.