Jak zapobiec szkodliwej synergii cholesterolu i glukozy u chorych na cukrzycę typu 2?

prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Materiał partnera
opublikowano: 25-01-2023, 19:59

Liczba chorych na cukrzycę, zwłaszcza typu 2 (T2DM), w populacji rośnie. W Polsce choruje ok. 3 mln osób, przy czym u 1/4 choroba nie jest zdiagnozowana [1]. Stan przedcukrzycowy występuje u co 3. dorosłego Polaka, zaś insulinooporność pojawia się u każdego z BMI >25 kg/m2. Występowanie T2DM wzrasta wraz z wiekiem i wynosi 6 proc. w grupie wiekowej 35-39 lat, 17 proc. w grupie 55-59 lat, zaś 24 proc. wśród osób w wieku 75-79 lat [1].

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Fot. AdobeStock

Kluczowym czynnikiem zwiększającym częstość występowania T2DM na świecie jest epidemia otyłości typu brzusznego. W polskim raporcie z 2016 r. opublikowanym przez World Health Organization (WHO) podano, iż główne czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy, takie jak otyłość i brak aktywności fizycznej, występują odpowiednio w 27 proc. i 20,5 proc. populacji [2].

Przyczyną zgonów i niepełnosprawności diabetyków są choroby sercowo-naczyniowe (s-n) na podłożu miażdżycy (ASCVD), obejmujące m.in. zawały serca i udary niedokrwienne [3]. Do najważniejszych czynników ryzyka miażdżycy, oprócz zaburzeń glikemii, zalicza się podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) i nadciśnienie tętnicze (3). Upośledzenie funkcji śródbłonka, prowadzące do makroangiopatii, charakteryzuje się zmniejszoną bioaktywnością tlenku azotu (NO), zwiększoną syntezą i aktywnością czynników wazokonstrykcyjnych [4].

T2DM należy wcześnie rozpoznawać i intensywnie, wielokierunkowo leczyć. Warto pamiętać, że średnio pacjenci diabetologiczni żyją o 6 lat krócej niż ich rówieśnicy bez T2DM5; jeżeli dołączą się powikłania pod postacią przewlekłej choroby nerek (CKD), wówczas czas przeżycia chorego skraca się przeciętnie o 9 lat [6], a w przypadku powikłań makronaczyniowych o 11 lat [5].

Procesy wywołujące zaburzenia lipidowe

Za najważniejsze zaburzenie w T2DM uważa się insulinooporność tkanek obwodowych, czyli obniżoną wrażliwość tkanek na działanie insuliny, niezbędnej do absorpcji glukozy z krwi [7]. Stan ten prowadzi do hiperglikemii poposiłkowej, ponieważ mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa o obniżonej wrażliwości na insulinę nie pobierają wystarczającej ilości glukozy. Przewlekła hiperglikemia jest przyczyną zaburzeń działania układu inkretynowego. W T2DM zmniejsza się wydzielanie peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1), co skutkuje redukcją wydzielania insuliny i wzrostem stężenia glukagonu po przyjęciu posiłku. Nadmiar glukagonu i upośledzona odpowiedź wątroby na insulinę prowadzą do nasilenia glukoneogenezy i wtórnej hiperglikemii, którą pogłębia zwiększona reabsorpcja glukozy w nerkach.

Względny (wynikający z insulinooporności) i bezwzględny niedobór insuliny hamuje lipogenezę i nasila lipolizę, w wyniku czego dochodzi do wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, syntezy lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i triglicerydów (TG) w wątrobie [8]. Dodatkowo niedobór insuliny zmniejsza aktywność osoczowej lipazy lipoproteinowej (LPL), enzymu uczestniczącego w rozkładzie TG zawartych w chylomikronach (CM) i VLDL [7,8].

Opisane zjawiska patofizjologiczne prowadzą do nasilonej wymiany TG na estry cholesterolu między VLDL, CM a LDL i lipoproteiną o wysokiej gęstości (HDL) za pośrednictwem białka transportującego estry cholesterolu (CETP). Z kolei na skutek wzmożonej aktywności lipazy wątrobowej (HL) TG zawarte w LDL są z nich usuwane i w ten sposób powstają małe, gęste LDL o wysokim potencjale aterogennym, które łatwiej penetrują ścianę naczyniową, ulegają oksydacji oraz charakteryzują się mniejszym powinowactwem do receptora LDL.

W warunkach przewlekłej hiperglikemii, LDL bezpośrednio ulegają niekorzystnym modyfikacjom wskutek glikacji, oksydacji, homocysteinizacji, tyrozylacji [7]. Wykazano, że szczególnie toksyczne są małe, gęste, glikooksydowane LDL, a im większa i dłużej trwająca hiperglikemia, tym więcej toksycznych małych cząsteczek LDL [7]. CETP pośredniczy również w wymianie TG na estry cholesterolowe z cząsteczkami HDL i analogicznie do LDL powstają małe, gęste cząsteczki HDL (podtyp HDL3), ubogie w apolipoproteinę A1 (apo A1) i apolipoproteinę A2 (apoA2). Są one mniej efektywne w zwrotnym transporcie cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby, a dzięki zwiększonej aktywności HL ulegają przyspieszonemu katabolizmowi oraz tracą ochronne dla śródbłonka właściwości [7,8]. VLDL i nadmierny wychwyt LDL przez receptory obecne na powierzchni komórek beta trzustki zwiększają apoptozę tych komórek [9].

Insulinooporność, dyslipidemia i hiperglikemia to trzy filary metaboliczne w T2DM, których synergistyczne szkodliwe działanie prowadzi do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, trombogenezy i przewlekłego stanu zapalnego, czego skutkiem jest szybka progresja zmian miażdżycowych.

Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego i cele w T2DM

W momencie rozpoznania T2DM należy jednoczasowo rozpocząć leczenie hipoglikemizujące i hipolipemizujące. Istotna jest ocena ryzyka sercowo-naczyniowego, na podstawie której określa się intensyfikację leczenia zaburzeń lipidowych. Na podstawie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2021 r. [10] i polskich towarzystw [11] wyróżnia się 4 grupy ryzyka i adekwatne cele terapeutyczne w odniesieniu do stężenia LDL-C, nie-HDL-C, apo-B (tab. 1).

Leczenie do osiągnięcia celów terapeutycznych

Decydując się na leczenie zaburzeń lipidowych u chorego na T2DM, należy ocenić, jak silna powinna być wdrożona terapia, tzn. w jakim odsetku trzeba zmniejszyć stężenie LDL-C. Jest to uzależnione od wyjściowego stężenia LDL-C oraz ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. 1). W związku z powyższym warto pamiętać o szacowanej skuteczności hipolipemizującej statyn i fakcie, że zmniejszenie LDL-C o ponad 50 proc. jest osiągalne podczas terapii wysokimi dawkami tzw. silnych statyn, tj. 40-80 mg atorwastatyny lub 20-40 mg rosuwastatyny.

Statyną dedykowaną dla chorych na T2DM jest atorwastatyna [12,13]. Badanie CARDS u chorych na T2DM bez incydentu sercowo-naczyniowego zakończono 2 lata wcześniej, niż zamierzano ze względu na istotne korzyści, jakie odnieśli pacjenci leczeni atorwastatyną [12]. W grupie przyjmującej atorwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo stwierdzono znamiennie mniejsze ryzyko złożonego punktu końcowego. Obejmował on łącznie występowanie zgonu z powodu choroby wieńcowej, niezakończonego zgonem zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, nagłego zatrzymania krążenia ze skuteczną resuscytacją, rewaskularyzację wieńcową lub udar mózgu (5,8 proc. vs 9 proc., p = 0,001). Stosowanie atorwastatyny pozwoliło uniknąć jednego incydentu s-n na każdych 32 leczonych pacjentów, co oznacza 36-procentowe obniżenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego.

W badaniu ASCOT-LLA, w podgrupie chorych na cukrzycę (n = 2532, 76 proc. mężczyzn) leczenie atorwastatyną 10 mg/d w istotny sposób poprawiło profil lipidowy — stężenie LDL-C było niższe o 0,9 mmol/l (35 mg/dl) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Przyczyniło się też do 25-procentowego zmniejszenia liczby incydentów s-n i związanych z nimi procedur (9,2 proc. w grupie leczonej atorwastatyną vs 11,9 proc. w grupie przyjmującej placebo; p = 0,038) [13].

Korzyści z dużych dawek statyny

Zasadność stosowania dużych dawek atorwastatyny udowodniono w badaniu REVERSAL [14] i PROVE-IT [15]. W REVERSAL porównywano przyrost objętości blaszki miażdżycowej w trakcie leczenia prawastatyną w dawce 40 mg/dobę lub atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę. U chorych z otyłością (BMI 35,0 ± 5,2 kg/m2, w tym 67,7 proc. z zespołem metabolicznym), z chorobą wieńcową (CAD), na podstawie ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) wykazano, że atorwastatyna jest skuteczniejsza od prawastatyny w ograniczaniu progresji blaszki miażdżycowej i efekt ten koreluje ze znamiennie większym obniżeniem stężenia LDL-C.

Do badania PROVE-IT, w którym stosowano statyny w takich samych dawkach jak w badaniu REVERSAL, włączono ok. 4000 chorych po świeżym (do 10 dni od wystąpienia) ostrym zespole wieńcowym (OZW). Częstość występowania głównego, złożonego punktu końcowego wyniosła 26,3 proc. w grupie prawastatyny i 22,4 proc. w grupie atorwastatyny, co odpowiadało wysoce znamiennemu zmniejszeniu ryzyka o 16 proc. w grupie atorwastatyny.

Warto również wspomnieć o nasierdziowej tkance tłuszczowej (EAT), której zwiększona objętość przyczynia się do rozwoju insulinooporności, zwężenia naczyń wieńcowych i tym samym większego ryzyka sercowo-naczyniowego [16]. Stwierdzono częstszy rozwój blaszek miażdżycowych w miejscach, gdzie EAT otacza naczynia wieńcowe, a niestabilność blaszki miażdżycowej może wynikać z nasilonego stanu zapalnego, powodowanego przez wydzielane w EAT cytokiny zapalne. Istnieją badania, które wskazują, że farmakoterapia atorwastatyną u otyłych chorych może się przyczynić do zmniejszenia EAT. Przyjmowanie tej statyny w okresie trwającej rok obserwacji spowodowało 16,2-procentowe zmniejszenie EAT, z kolei stosowanie jedynie diety w tym samym czasie skutkowało zwiększeniem EAT o 34,6 proc. (p = 0,0001) [18].

W jednym z badań wykazano, iż terapia atorwastatyną w wysokich dawkach w porównaniu ze stosowaniem placebo powodowała nie tylko poprawę profilu lipidowego, ale także obniżenie stężenia białka C-reaktywnego i zmniejszenie objętości EAT [92,3 cm3 (62,0-133,3) vs 86,9 cm3 (64,1-124,8); p <0,05] w tomografii komputerowej [19].

Wsparcie terapii dodaniem ezetymibu

Niemniej jednak istnieje grupa chorych na T2DM, u których wyjściowo bardzo duże stężenia LDL-C uniemożliwiają osiągnięcie celów terapeutycznych przy stosowaniu atorwastatyny w wysokiej dawce. Pomocny w takiej sytuacji jest ezetymib — jedyny inhibitor wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego (inhibitor NPC1L1).

Skuteczność ezetymibu jako leku poprawiającego rokowanie chorych z zaburzeniami lipidowymi wykazano w badaniu IMPROVE-IT [20]. Ono jako pierwsze pokazało, że za pomocą dwóch leków doustnych możliwe jest zmniejszenie stężenia LDL-C nawet do 50 mg/dl, a ponadto, że przekłada się to na poprawę rokowania chorych (obniżenie ryzyka zdarzeń s-n w podgrupie chorych na cukrzycę sięgnęło 14 proc.). Co więcej, przyjmowanie ezetymibu w połączeniu ze statyną w porównaniu do monoterapii statyną jest związane z istotnie większym zmniejszeniem odsetka silnie aterogennych małych, gęstych cząsteczek LDL i poprawą funkcji śródbłonka u chorych na T2DM [21].

Kardiologia
Ekspercki newsletter przygotowywany we współpracy z kardiologami
ZAPISZ MNIE
×
Kardiologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter przygotowywany we współpracy z kardiologami
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych jest Bonnier Healthcare Polska.

Warto wspomnieć ponadto o pozostałych korzyściach ze stosowania ezetymibu. Po pierwsze, jest to lek bardzo dobrze tolerowany przez chorych i jego dodanie do statyny zapewnia istotnie większe obniżenie stężenia LDL-C o dodatkowe 24 proc. niż podwojenie dawki statyny (zaledwie o 6 proc.) [22]. Po drugie, pozwala stosować małe dawki statyn w terapii złożonej, co umożliwia uzyskanie efektów porównywalnych do statyn w dawkach maksymalnych [23]. Po trzecie, coraz szerzej dostępny jest w postaci złożonej (statyna + ezetymib). To zmniejsza liczbę przyjmowanych przez chorego tabletek i wpływa na lepsze przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, przez co poprawia skuteczność leczenia.

Zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej

Najważniejszymi jednak dowodami na konieczność stosowania doustnej terapii złożonej są wyniki badań wskazujące na regresję objętości blaszki miażdżycowej. [24,25]. W badaniu PRECISE-IVUS analizowano wpływ leczenia atorwastatyną łącznie z ezetymibem na objętość blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, ocenianą za pomocą IVUS [24]. W badaniu wzięło udział 246 chorych poddawanych koronarografii (z PCI lub bez) z powodu stabilnej CAD lub OZW. Leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią atorwastatyną skutkowało większą redukcją stężenia LDL-C (63,2 vs 73,3 mg/dl) oraz większym odsetkiem chorych, u których stwierdzono redukcję blaszki miażdżycowej (78 proc. vs 58 proc.).

Bezwzględne zmniejszenie ryzyka u osób z CAD i T2DM jest dwukrotnie większe niż u osób z CAD bez T2DM przy zmniejszeniu stężenia LDL-C z 70 do 40 mg/dl [26]. Badanie ZEUS zwróciło uwagę naukowców na zasadność wczesnego zastosowania terapii skojarzonej atorwastatyna + ezetymib u pacjentów z T2DM po OZW [25]. Przyczynia się ona bowiem nie tylko do dużej redukcji LDL-C, ale także istotnego zmniejszenia objętości blaszki miażdżycowej. Mechanizm większej regresji blaszki miażdżycowej zależnej od LDL-C u pacjentów z T2DM w porównaniu do chorych bez T2DM pozostaje niewyjaśniony. T2DM wiąże się z większą progresją miażdżycy, w blaszkach miażdżycowych obserwuje się duże rdzenie lipidowe z martwicą [27]. Dane doświadczalne sugerują, że wysokie stężenie glukozy potęguje wytwarzanie komórek piankowatych poprzez zwiększenie wnikania makrofagów do ściany naczyniowej i hamowanie zwrotnego wychwytu cholesterolu [28].

Podsumowując: połączenie atorwastatyny i ezetymibu w celu osiągnięcia docelowego niskiego stężenia LDL-C jest bardzo atrakcyjną terapią, biorąc pod uwagę dodatkowy wpływ na regresję blaszki miażdżycowej u chorych na T2DM.

Leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią atorwastatyną skutkowało większą redukcją stężenia LDL-C (63,2 vs 73,3 mg/dl) oraz większym odsetkiem chorych, u których stwierdzono redukcję blaszki miażdżycowej (78 proc. vs 58 proc.).

ZOBACZ TAKŻE: Cukrzyca typu 2: problem wyrównania metabolicznego w stresujących czasach

Piśmiennictwo:

  1. Standl E., Khunti K., Hansen T., et al.: The global epidemics of diabetes in the 21st century: Current situation and perspectives. Eur. J. Prev. Cardiol. 2019; 26 (2 suppl): 7-14.
  2. https://www.who.int/health-topics/diabetes#tab=tab_1 dostęp: 05.01.2022.
  3. Low Wang C., Hess C., Hiatt W., et al.: Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus: Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus — Mechanisms, Management, and Clinical Considerations. Circulation 2016,14; 133: 2459-2502.
  4. Hadi H., Suwaidi J.: Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Vasc. Health Risk. Manag. 2007; 3: 853-876.
  5. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio E., Kaptoge S., Wormser D., et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity with mortality. JAMA 2015; 314: 52-60.
  6. Wen C.P., Chang C.H., Tsai M.K., et al.: Diabetes with early kidney involvement may shorten life expectancy by 16 years. Kidney Int. 2017; 92: 338-396.
  7. Klop B., Elte J., Cabezas M.: Dyslipidemia in obesity: mechanisms and potential targets. Nutrients. 2013; 12; 5:1218-1240.
  8. Vergès B.: Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we? Diabetologia 2015; 58: 886-899.
  9. Roehrich M., Mooser V., Lenain V., et al.: Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins. J. Biol. Chem. 2003, 16; 278:18368-18375.
  10. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., et al.: 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2021; 42: 3227-3337.
  11. Banach M., Burchardt P., Chlebus K., et al.: PoLA/CFPiP/PCS/PSLD/PSD/PSH guidelines on diagnosis and therapy of lipid disorders in Poland 2021. Arch. Med. Sci. 2021; 17: 1447-1547.
  12. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.
  13. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlöf B., et al.: Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial — lipid-lowering arm (ASCOTLLA). Diabetes Care 2005; 28: 1151-1157.
  14. Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Sipahi I., et al.: Effects of obesity on lipidlowering, anti-inflammatory, and antiatherosclerotic benefits of atorvastatin or pravastatin in patients with coronary artery disease (from the REVERSAL Study). Am. J. Cardiol. 2006; 97: 1553-1557.
  15. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al.: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 1495-1504.
  16. Silaghi A., Piercecchi-Marti M.D., Grino M., et al.: Epicardial adipose tissue extent: relationship with age, body fat distribution, and coronaropathy. Obesity 2008; 16: 2424-2430.
  17. Mazurek T., Zhang L., Zalewski A., et al.: Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators. Circulation 2003; 108: 2460-2466.
  18. Ahmadi N., Hajsadeghi F., Nabavi V.: The beneficial effects of statin therapy on epicardial adipose tissue and coronary plaque volumes with vulnerable characteristics measured by computed tomography angiography. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: E1038.
  19. Soucek F., Covassin N., Singh P., et al.: Effects of storvastatin (80 mg) therapy on quantity of epicardial adipose tissue in patients undergoing pulmonary vein isolation for atrial fibrillation. Am. J. Cardiol. 2015; 116: 1443-1446.
  20. Murphy S.A., Cannon C.P., Blazing M.A., et al.: Reduction in Total Cardiovascular Events With Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome: The IMPROVE-IT Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67: 353-361.
  21. EL-Tamalawy M.M., Ibrahim O.M., Hassan T.M., et al.: Effect of combination therapy of ezetimibe and atorvastatin on remnant lipoprotein versus double atorvastatin dose in Egyptian diabetic patients. J. Clin. Pharmacol. 2018; 58: 34-41.
  22. Mikhailidis D.P., Lawson R.W., McCormick A.L., et al.: Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolaemia: systematic review and metaanalysis. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27: 1191-1210.
  23. Ferreira A.M., da Silva P.M.: Defining the place of ezetimibe/atorvastatin in the management of hyperlipidemia. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2016 DOI 10.1007/s40256-016-0205-0
  24. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., et al.: Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 66: 495-507.
  25. Nakajima N., Miyauchi K., Yokoyama T., et al.: Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study). IJC Metab. Endocrine 2014; 3: 8-13.
  26. Robinson J.G., Stone N.J.: Identifying patients for aggressive cholesterol lowering: the risk curve concept. Am. J. Cardiol. 2006; 98: 1405-1408.
  27. Nasu K., Tsuchikane E., Katoh O., et al.: Plaque characterisation by virtual histology intravascular ultrasound analysis in patients with type 2 diabetes. Heart 2008; 94: 429-433.
  28. Kaplan M., Kerry R., Aviram M., et al.: High glucose concentration increases macrophage cholesterol biosynthesis in diabetes through activation of the sterol regulatory element binding protein 1: Inhibitory effect of insulin. J. Cardiovasc. Pharmacol 2008; 52: 324-32.

KARD/012/01-2023

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.