U pacjentów wymagających hospitalizacji z powodu choroby COVID-19 odsetek żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, czyli łącznie zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich, wynosi ok. 15 proc. Przy czym u pacjentów niewymagających pobytu na oddziale intensywnej terapii oscyluje on na poziomie ok. 10-11 proc. Natomiast u chorych leczonych na OIT ten odsetek sięga aż 30 proc. Występuje zatem istotna korelacja pomiędzy ciężkością przebiegu zakażenia wirusem SARS-CoV-2 a ryzykiem tych powikłań.

Czy pacjenci z COVID-19, u których stwierdzono zakrzepicę, mają gorsze rokowanie?

Tak. Dowodzą tego wyniki metaanalizy, opublikowane w piśmie z grupy „Lancet”, obejmujące dane z 42 badań, do których włączono ponad 8 tys. pacjentów. Stwierdzono, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa zwiększa ryzyko zgonu pacjenta z COVID-19 o 75 proc., czyli bardzo istotnie. Natomiast w innych badaniach, w których brano pod uwagę jedynie zakrzepicę żył głębokich, nie stwierdzono takiej wartości prognostycznej. Wydaje się więc, że grosze rokowanie mają głównie pacjenci z zatorowością płucną, co jest logiczne i wynika z ciężkości tej choroby, natomiast pacjenci z izolowaną zakrzepicą żył głębokich — niekoniecznie.

Jaki charakter mają zmiany zakrzepowo-zatorowe, stwierdzane w przebiegu COVID-19?

Są to zmiany różnego typu. Opierając się na danych klinicznych i wynikach badań autopsyjnych wiemy, że najpoważniejszą manifestacją jest zatorowość płucna. Na tej podstawie stwierdzono, że 24 proc. pacjentów hospitalizowanych w OIT doświadcza tego powikłania, czyli u co 4. pacjenta rozwija się zatorowość płucna! Co ważne, ponad połowa chorych ma zatorowość płucną bez cech zakrzepicy żył głębokich, która byłaby stwierdzona w uciskowym badaniu ultrasonograficznym żył kończyn dolnych. Przypuszcza się zatem, że skrzepliny mogą tworzyć się w tętnicach płucnych miejscowo, w przebiegu uszkodzenia mikrokrążenia płucnego w trakcie zakażenia SARS-CoV-2. Ze względu na rolę czynników zapalnych i autoimmunologicznych w powstaniu zmian zakrzepowo-zatorowych w przebiegu COVID-19, określa się je mianem immunozakrzepicy.

Czy zmiany mikrozakrzepowe w płucach mogą odpowiadać za spadek saturacji?

Trudno o jednoznaczną odpowiedź. Objawy COVID-19 i zatorowości płucnej są do siebie bardzo podobne. W obrazie klinicznym zatorowości płucnej jest ostra duszność, ból w klatce piersiowej, spadek saturacji, przeciążenie prawej komory serca widoczne w badaniu echokardiograficznym, podwyższone stężenie D-dimerów. Podobne objawy występują u pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności oddechowej w przebiegu COVID-19.

Dlatego klinicyści powinni być wyczuleni na nagłe zmiany, np. stan pacjenta z zakażeniem SARS-CoV-2, dotychczas stabilny, nagle się pogorszył. U pacjentów z COVID-19 generalnie dążymy do saturacji 92-96 proc. Alarmującym poziomem saturacji u wentylowanego mechanicznie chorego jest wysycenie krwi tlenem poniżej 80 proc. W praktyce klinicznej może to wynikać z różnych przyczyn, czasami pomaga np. toaleta dróg oddechowych, ale jeżeli po jej przeprowadzeniu saturacja nadal jest tak niska, trzeba rozważyć diagnostykę w kierunku zatorowości płucnej.

A co z pacjentami, którzy czują się w miarę dobrze, a potem nagle, np. w 7.-10. dobie zakażenia doznają nagłego pogorszenia stanu zdrowia, a saturacja spada poniżej poziomu 95 proc.?

W kontekście COVID-19 podkreśla się potrzebę regularnej oceny stanu klinicznego chorego i śledzenia dynamiki ewentualnych zmian przebiegu choroby. Nagły spadek saturacji zawsze powinien nas zaalarmować, szczególnie gdy towarzyszą temu objawy kliniczne: pacjent gorzej się poczuł, nasiliła się duszność. U takiego pacjenta należy wykonać oznaczenie D-dimerów i echo serca w celu oceny cech przeciążenia prawej komory, a w przypadku ich stwierdzenia — angioTK klatki piersiowej. Każde pogorszenie stanu klinicznego u dotychczas stabilnego pacjenta jest niepokojące.

A jakie odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych mogą nasuwać podejrzenie, że pacjent jest zagrożony wystąpieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych?

Wiemy, że koagulopatia związana z COVID-19 ma swoje typowe cechy i różni się np. od zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). U pacjentów zakażonych koronawirusem SARS-CoV-2 dominuje bardzo istotne podwyższenie D-dimerów oraz produktów degradacji fibryny, choć tych drugich nie mierzymy rutynowo. Natomiast liczba płytek krwi oraz czasy krzepnięcia APTT i PT pozostają bardzo długo w normie. Stąd konieczność seryjnego oznaczania D-dimerów, które mogą nam nasunąć podejrzenie rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych. Są dowody z literatury, że pacjenci z wyjściowo podwyższonym stężeniem D-dimerów mają zarówno większe ryzyko pobytu w OIT, jak i śmiertelności.

Jak wcześnie rozpoznawać zaburzenia krzepnięcia wśród hospitalizowanych pacjentów z COVID-19?

Diagnoza oparta na objawach klinicznych może być trudna z uwagi na przenikające się cechy COVID-19 i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, o czym już wcześniej mówiłam. Natomiast zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy, u hospitalizowanych pacjentów z powodu COVID-19 powinniśmy co 2., najrzadziej co 3. dni oceniać stężenie D-dimerów, fibrynogenu, liczbę płytek krwi i czasy krzepnięcia. Jak wspomniałam, D-dimery to najbardziej czuły wskaźnik, ale nagły spadek stężenia fibrynogenu i liczby płytek krwi także może sugerować rozwój koagulopatii związanej z COVID-19.

Czy można zdefiniować grupy chorych bardziej narażonych na wystąpienie omawianych przez nas powikłań?

Generalnie zdefiniowano mnóstwo czynników ryzyka ciężkiego przebiegu choroby COVID-19. To m.in.: zaawanasowany wiek, płeć męska, otyłość, immunosupresja, choroby przewlekłe, m.in. cukrzyca, choroby kardiologiczne, schorzenia nerek. Natomiast dotychczas w literaturze nie ma danych, które mówiłyby o specyficznych predyktorach powikłań zakrzepowo-zatorowych. Na szczególną uwagę pod tym kątem zasługują pacjenci mający klasyczne czynniki ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, czyli unieruchomieni, z chorobą nowotworową. Podsumowując, w tej chwili wiemy, że podwyższone stężenie D-dimerów wiąże się z istotnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, natomiast trudniej jest wskazać predyktory kliniczne.

Jakie wartości stężenia D-dimerów u pacjenta z COVID-19 powinny niepokoić?

Punkt odcięcia jest taki sam, jak dla standardowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Natomiast wiemy, że im te wartości są wyższe, tym wyższe jest ryzyko jej rozwoju. Na przykład pacjent mający 3-krotnie podwyższone stężenie D-dimerów ma niższe ryzyko niż ten, który ma normę przekroczoną 6-krotnie.

Czy rozwój powikłań mikrozakrzepowych może zwiastować tzw. covidowe palce (ang. covid toe), czyli sinienie końcówek palców?

To zagadnienie wciąż budzi spore kontrowersje. Wiemy, że w patogenezie wszelkich powikłań w przebiegu COVID-19 bardzo istotnym czynnikiem są zmiany mikrozakrzepowe, które tworzą się w obrębie mikrokrążenia i są nieuchwytne w standardowych badaniach obrazowych, takich jak angio-TK. Faktem jest, że objaw określany jako „covid toe” zbiegł się w czasie z wybuchem epidemii. Są na ten temat dwie hipotezy.

Jedna mówi, że jest to manifestacja obecności wirusa w obrębie komórek śróbłonka naczyń mikrokrążenia, co było zresztą wykazane w badaniach autopsyjnych u niektórych pacjentów zakażonych wirusem SARS-CoV-2. Natomiast u części osób, które miały ten objaw i były badane w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, stwierdzono zarówno negatywne wyniki testu PCR, jak i brak przeciwciał przeciwko wirusowi, co z dużym prawdopodobieństwem pozwala wykluczyć zakażenie. Na tej podstawie wysunięto kontrhipotezę, że zmiany opisywane jako tzw. palce covidowe być może są pokłosiem negatywnych zmian w stylu życia, które zaszły w czasie pandemii: mniejszej ilości ruchu, rzadszej aktywności fizycznej na świeżym powietrzu. W chwili obecnej trudno zatem o jednoznaczne rozstrzygnięcie tej kwestii.

Jak leczyć przeciwzakrzepowo pacjentów w przebiegu COVID-19?

Mamy już pierwsze wytyczne towarzystw naukowych w tym zakresie. Zarówno gremia europejskie, jak i amerykańskie, są ze sobą zgodne. Zaleca się stosowanie profilaktycznych dawek antykoagulantów u wszystkich pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19, przy braku przeciwwskazań. Lekiem z wyboru jest heparyna drobnocząsteczkowa. Ewentualnie u pacjentów wymagających np. pilnej interwencji chirurgicznej, gdy musimy szybko zakończyć działanie antykoagulantu, wskazana jest heparyna niefrakcjonowana.

Jeżeli natomiast pacjent ma przeciwwskazania do stosowania leczenia farmakologicznego, alternatywą są mechaniczne metody zapobiegania zakrzepicy, czyli tzw. przerywany ucisk pneumatyczny kończyn dolnych. W sytuacji, gdy u pacjenta z COVID-19 stwierdzimy żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, stosujemy leczenie przeciwzakrzepowe w dawce terapeutycznej, zgodnie z ogólnymi standardami postępowania. W takiej sytuacji również preferowana jest heparyna drobnocząsteczkowa. Co ważne, u pacjentów z COVID-19 w trakcie hospitalizacji nie zaleca się leków niebędących antagonistami witaminy K (NOAC), ze względu na ich możliwe interakcje z lekami przeciwwirusowymi.

Rozmawiamy o pacjentach hospitalizowanych, tymczasem zdecydowana większość osób zakażonych SARS-CoV-2 jest leczona w domu. Czy u takich pacjentów warto rozważyć zastosowanie np. kwasu acetylosalicylowego? Czy ma on w ogóle miejsce w leczeniu chorych z COVID-19?

Kwas acetylosalicylowy jest jednym z najpowszechniej stosowanych leków w medycynie. Wiemy, że ma działanie przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne, ale działa także przeciwwirusowo. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że kwas acetylosalicylowy hamuje replikację m.in. wirusa grypy i HCV. Niemniej w czasie pandemii było kilka badań obserwacyjnych, retrospektywnych, mających na celu porównanie rokowania pacjentów przyjmujących ASA w okresie poprzedzającym hospitalizację z powodu COVID-19 do tych, którzy nie otrzymywali ASA. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie zmieniało wyników klinicznych tych pacjentów.

Niemniej jednak toczy się obecnie kilka badań na ten temat, ale na razie nie mamy twardych dowodów naukowych, przemawiających za korzyścią ze stosowania kwasu acetylosalicylowego w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych z powodu COVID-19 w domu. Badania dotyczącą też innych, nowszych leków przeciwpłytkowych, o potencjalnie dodatkowych właściwościach immunomodulujących, jak tikagrelor czy leków działających wielokierunkowo o cechach przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych, jak sulodeksyd.

Czy ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych utrzymuje się u ozdrowieńców? Jeżeli tak, to jak długo i czy powinni oni stosować leki przeciwkrzepliwe po wypisie ze szpitala?

Zgodnie ze stanowiskami towarzystw naukowych, zarówno europejskich, jak i amerykańskich, zaleca się kontynuację leczenia przeciwzakrzepowego w dawce profilaktycznej przez 2 do 6 tygodni po zakończeniu hospitalizacji. Dotyczy to jednak tylko pacjentów z wysokim ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (na przykład zaawansowany wiek pacjenta, pobyt na OIT, choroba nowotworowa, przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa w przeszłości, długotrwałe unieruchomienie).

Co ciekawe, wskazaniem do profilaktycznego leczenia przeciwkrzepliwego u ozdrowieńców jest także 2-krotnie podwyższone stężenie D-dimerów przy wypisie ze szpitala. Natomiast jeżeli nasz pacjent miał rozpoznany epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w trakcie hospitalizacji, to minimalny czas leczenia przeciwkrzepliwego wynosi 3 miesiące. W fazie poszpitalnej lekami z wyboru są NOAC.

Zupełnie nierozwiązana jest obecnie kwestia leczenia przeciwkrzepliwego pacjentów z późnymi objawami zakrzepicy, tzw. zespołów „post-COVID”, rozwijających się kilka tygodniu po przechorowaniu. Podobnie jak pacjentów z „long COVID”, a więc z utratą sprawności fizycznej i wydolności w wiele miesięcy po przebyciu COVID-19, co w części przypadków może wynikać z nierozpoznanej mikrozatorowości płucnej.