Jak skutecznie leczyć pacjenta z przewlekłą chorobą nerek i zaburzeniami lipidowymi

W badaniach wykazano, że podobnie jak w populacji ogólnej, tak i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) zmniejszanie stężenia cholesterolu LDL prowadzi do zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. Stosowanie statyn w tej grupie pacjentów jest związane z korzyściami wykraczającymi poza samo obniżenie stężenia LDL-C. Wskazuje się, że statyny mogą charakteryzować się działaniem plejotropowym, w tym nefroprotekcyjnym.

Przewlekła choroba nerek i zaburzenia lipidowe: przypadek kliniczny

67-letni mężczyzna z przewlekłą chorobą nerek leczoną od 5 lat i nadciśnieniem tętniczym, leczonym od 12 lat, zgłosił się na wizytę kontrolną.

Badanie przedmiotowe:

• ciśnienie tętnicze 145/81 mm Hg,
• akcja serca 75/min,
• obwód talii 101 cm,
• nadwaga, BMI 26 kg/m2.

Badania laboratoryjne:

• glukoza na czczo 94 mg/dl,
• cholesterol całkowity 234 mg/dl, cholesterol LDL 118 mg/dl, cholesterol HDL 35 mg/dl, trójglicerydy 196 mg/dl.
• eGFR 38 ml/min/1,73 m2
• K — 4,9 mmol/l

Aktualne leczenie:

• ramipril 10 mg — 1 tabl. rano,
• amlodypina 5 mg — 1 tabl. rano,
• indapamid 1,5 mg — 1 x 1 tabl. rano.

Cele leczenia

Przebieg wizyty

Pacjenta zakwalifikowano do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z uwagi na obecność przewlekłej choroby nerek (eGFR — 38 ml/min/1,73 m2).

Podczas wizyty, z uwagi na nieprawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego, zmodyfikowano leczenie hipotensyjne, dołączając torasemid. Za wyborem diuretyku pętlowego jako czwartego leku hipotensyjnego przemawia obecność PChN i stężenie potasu 4,9 mmol/l.

Poinformowano chorego o konieczności rozpoczęcia leczenia statyną — atorwastatyną 40 mg. Podkreślono potrzebę modyfikacji stylu życia, zwłaszcza zwiększenia poziomu aktywności fizycznej oraz zmniejszenia masy ciała. Zalecono ponowną kontrolę lipidogramu, aktywności ALT oraz stężenia kreatyniny i potasu przed kolejną wizytą, wyznaczoną za dwa miesiące.

Modyfikacja leczenia nr 1:

• ramipril 10 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• amlodypina 5 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• indapamid 1,5 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• torasemid 10 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• atorwastatyna 40 mg — 1 x 1 tabl. rano.

Wizyta kontrolna po 10 tygodniach

Badanie przedmiotowe:

• ciśnienie tętnicze 133/75 mm Hg,
• czynność serca 70/min,
• obwód talii 98 cm,
• BMI 26 kg/m2

Badania laboratoryjne:

Wartości ciśnienia tętniczego mieściły się w zalecanym zakresie. Przypomniano choremu o zasadach modyfikacji stylu życia. Stężenie cholesterolu LDL wynosiło 78 mg/dl. Aktywność ALT nieznacznie podwyższona 38 U/l (górna granica normy 35 U/l). W czasie wizyty dołączono do leczenia ezetymib. Stężenie potasu nie uległo istotnej zmianie: K — 4,7 mmol/l. Zalecono kontrolną ocenę lipidogramu i ALT za kolejne 10 miesięcy.

Modyfikacja leczenia nr 2:

• ramipril 10 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• amlodypina 5 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• indapamid 1,5 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• torasemid 10 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• atorwastatyna 40 mg — 1 x 1 tabl. rano,
• ezetymib 10 mg — 1 x 1 tabl. rano.

Wizyta kontrolna

Podczas kolejnej wizyty potwierdzono dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego. Osiągnięto docelową wartość stężenia cholesterolu LDL, określoną dla tego chorego jako <59 mg/dl (obniżenie o ≥50 proc wartości wyjściowej).

Zdaniem kardiologów: statyny redukują ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjenta z PChN

Przedstawiono przypadek chorego z przewlekłą chorobą nerek. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, przesączanie kłębuszkowe mieszczące się w zakresie 30-59 ml/min/1,73 m2 przenosi chorego, niezależnie od poziomu innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, do grupy wysokiego ryzyka s-n. U chorych na PChN w stadium 4. i 5. to ryzyko jest oceniane jako bardzo wysokie.

U osób z PChN nie ma potrzeby stosowania modeli służących do oceny ryzyka s-n (np. karty SCORE). Jest to odzwierciedleniem faktu, bo PChN w istotnym stopniu determinuje ryzyko sercowo-naczyniowe. Co więcej, u chorych z przewlekłą chorobą nerek to choroby układu s-n są wiodącą przyczyną zgonu.

Wyniki szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych wskazują, że przesączanie kłębuszkowe obniżające się od wartości 60 ml/min/1,73 m2 koreluje w sposób liniowy z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Związek ten jest niezależny od innych czynników ryzyka s-n. Dotyczy on nie tylko chorób sercowo-naczyniowych na podłożu miażdżycy, ale także rozwoju strukturalnej choroby serca (np. stenoza aortalna). Ryzyko zgonu jest też wyższe u osób z chorobą sercowo-naczyniową i przewlekłą chorobą nerek niż u osób z chorobą układu sercowo-naczyniowego bez przewlekłej choroby nerek.

Jak wiadomo, w populacji ogólnej istnieje ciągły liniowy związek pomiędzy stężeniem cholesterolu LDL a ryzykiem sercowo-naczyniowym. Związek ten jest też obserwowany u chorych z PChN, z wyłączeniem chorych dializowanych. W tej ostatniej populacji nie został udowodniony. Wykazano, że tak jak w populacji ogólnej, tak u chorych z PChN, z wyłączeniem chorych dializowanych, zmniejszanie stężenia cholesterolu LDL prowadzi do zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych.

W dużej metaanalizie badań klinicznych, obejmujących chorych z przewlekłą chorobą nerek (z wyłączeniem chorych dializowanych) wykazano, że stosowanie statyn jest związane ze zmniejszeniem częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 28 proc., zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 21 proc., zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 23 proc. i zawału serca o 45 proc. Oszacowano, że rok leczenia statynami zmniejsza liczbę zgonów z jakiejkolwiek przyczyny z 25 na 1000 do 20 na 1000. Obserwowany efekt uzyskano przy średnim obniżeniu stężenia cholesterolu LDL o 43,6 mg/dl. Interesujące jest, że leczenie statynami było również związane z obniżeniem stężenia trójglicerydów o 27,3 mg/dl.

Stosowanie statyn w przewlekłej chorobie nerek jest związane z korzyściami wykraczającymi poza samo obniżenie stężenia cholesterolu LDL. Wskazuje się, że statyny mogą charakteryzować się działaniem plejotropowym, w tym nefroprotekcyjnym, zwłaszcza gdy są stosowane w skojarzeniu z lekami hamującymi układ renina-angiotensyna.

Jakkolwiek w wytycznych nefrologicznych zaleca się stosowanie niższych dawek statyn u chorych z przesączaniem kłębuszkowym <60 ml/mim/1,73 m2, wytyczne kardiologiczne wskazują na konieczność leczenia statyną w najwyższej tolerowanej dawce (zalecenie I/A). Bezpieczeństwo nefrologiczne przy stosowaniu dużych dawek statyn zostało ocenione w badaniach klinicznych. W badaniach PLANET I i PLANET II stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg było związane z bardziej korzystnym działaniem na funkcję nerek niż stosowanie rosuwastatyny w dawce 40 mg. Ponadto w badaniu SATURN u chorych stosujących 40 mg rosuwastatyny w porównaniu z chorymi stosującymi 80 mg atorwastatyny obserwowano częstsze występowanie białkomoczu (3,8 proc. vs 1,7 proc.).

W prezentowanym przypadku chorego przewlekła choroba nerek współistnieje również z nadciśnieniem tętniczym. Z uwagi na nieuzyskanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego, pomimo optymalnego trójlekowego schematu leczenia, dołączono diuretyk pętlowy z dobrym efektem klinicznym. Taki schemat postępowania — dołączenie (a nie zamiana) do diuretyku tiazydopodobnego wskazują obowiązujące wytyczne. Należy pamiętać, że w przypadku dalszego pogorszenia funkcji nerek skuteczność diuretyku tiazydopodobnego będzie malała.

Na zakończenie należy wspomnieć o jeszcze jednym aspekcie. Najnowsze wytyczne postępowania w zaburzeniach lipidowych wskazują, że u chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, oprócz celów terapeutycznych odpowiednio poniżej <70 mg/dl i <55 mg/dl, cholesterol LDL należy obniżyć o 50 proc. i więcej w stosunku do wartości wyjściowych. Ten zapis wskazuje na konieczność intensywnej terapii również u chorych, u których stężenie cholesterolu LDL jest „pozornie” nieznacznie podwyższone. Tak było w prezentowanym przypadku — wyjściowe stężenie cholesterolu LDL u chorego wynosiło 118 mg/dl. Tak więc wartości docelowe stężenia cholesterolu LDL u tego pacjenta to nie <70 mg/dl tylko <59 mg/dl.

Komentarz nefrologa: ważny jest wybór statyny u pacjentów z ubytkiem GFR

Analiza dokonanych w terapii zmian wskazuje na właściwe decyzje, oparte na wnikliwym monitorowaniu wielu istotnych parametrów. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) są narażeni na ryzyko dalszej progresji choroby do stadium schyłkowego, wymagającego rozpoczęcia dializ lub przeszczepienia nerki. Redukcja współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR), zwłaszcza poniżej wartości 60 ml/min/1,73 m2, wiąże się także ze znaczącym wzrostem ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego lub naczyniowo-mózgowego i zgonu w ich przebiegu.

Paradoksalnie (z punktu widzenia nefrologa) większość naszych działań powinna być nakierowana na prewencję progresji chorób serca i naczyń, bowiem ryzyko wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego lub zgonu jest wyższe niż ryzyko progresji do schyłkowego stadium niewydolności. I różnica ta narasta wraz z wiekiem pacjentów; mówimy o tzw. ang. competing risk — przedwczesne zgony powodują, że pacjenci nie „dożywają” schyłkowej niewydolności nerek. Należy zatem dołożyć wszelkich starań, aby ograniczyć ryzyko sercowo-naczyniowe, a cel „nefroprotekcyjny” powinien być traktowany jako dodatkowy (na szczęście strategie kardio- i nefroprotekcyjne są zazwyczaj tożsame).

Odnośnie do leczenia hiperlipidemii, skuteczność leków hipolipemizujących nie obniża się znacząco wraz z ubytkiem wartości GFR. Nawet u pacjentów dializowanych zastosowanie statyn nadal pozwala na bardzo znaczącą redukcję stężenia LDL-cholesterolu. Problemem jest jednak fakt, że w zaawansowanych stadiach PChN coraz większe znaczenie w rozwoju i progresji uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego zaczynają odgrywać tzw. nieklasyczne czynniki ryzyka, a więc np. kardio- i endoteliotoksyczne toksyny mocznicowe, zaburzenia mineralno-kostne przewlekłej choroby nerek, cytokiny prozapalne i inne. Dlatego — pomimo skuteczności w obniżaniu LDL-cholesterolu — obiektywne korzyści płynące z tego faktu mogą być mniej spektakularne niż u pacjentów z prawidłową lub umiarkowanie obniżoną czynnością nerek.

Badania dowodzące skuteczności statyn i ezetymibu u chorych z PChN są nieliczne. Za najważniejsze uważa się badanie SHARP, w którym zastosowano co prawda nowoczesny lek, czyli ezetymib, ale jako uzupełnienie obecnie nieuznawanej już za standard simwastatyny w bardzo „ostrożnej” dawce 20 mg. Nawet tak „zachowawcze” leczenie pozwoliło (w porównaniu do placebo) na redukcję złożonego punktu końcowego, zdefiniowanego jako zawał serca niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn wieńcowych, udar niekrwotoczny lub procedura rewaskularyzacyjna (jakakolwiek, z wyjątkiem dostępu naczyniowego do HD) o 17 proc. (przy p=0,002).

Leczenie nie miało jednak wpływu na redukcję ryzyka zgonu niezależnie od przyczyny lub z przyczyn sercowo-naczyniowych; nieco więcej w grupie chorych otrzymujących simwastatynę i ezetymib było udarów krwotocznych, a mniej udarów niedokrwiennych (obie różnice nieznamienne statystycznie). Warto pamiętać, że pacjenci w badaniu SHARP to osoby z wyjściową wartością GFR na poziomie 26,6 ml/min/1,73 m2.

Należy wspomnieć o licznych badaniach poświęconych terapii hiperlipidemii, w których dokonano retrospektywnej oceny występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w zależności od wyjściowej wartości GFR. Najogólniej, zarówno w badaniach, w których stosowano statyny vs placebo, jak i statynę + ezetymib vs monoterapię statyną korzyści sercowo-naczyniowe były porównywalne (zazwyczaj jednak do badań tych nie kwalifikowano chorych z GFR <45 ml/min/1,73 m2). Pacjent, o którym dyskutujemy, ma lepszą czynność nerek, niż chorzy kwalifikowani do badania SHARP, natomiast z całą pewnością osoby z tym poziomem uszkodzenia (PChN stadium 3B) nie byli dobrze reprezentowani w badaniach klinicznych. Należy jednak oczekiwać u niego korzyści sercowo-naczyniowych ze skutecznego obniżania LDL-cholesterolu.

Ważnym zagadnieniem jest kwestia wyboru statyny u pacjentów z ubytkiem GFR. Do leków, które nie wymagają redukcji dawki przy spadku wskaźnika przesączania kłębuszkowego zalicza się tylko dwa preparaty: fluwastatynę i atorwastatynę. Z tego punktu widzenia wybór atrowastatyny wydaje się najsłuszniejszy. Ezetymib także nie wymaga dostosowywania dawki do wartości GFR.

Pacjent otrzymuje ponadto leki hipotensyjne, z których jeden, ramipril, posiada bodaj najlepszą dokumentację w nefroprotekcji spośród wszystkich preparatów ingerujących w oś renina-angiotensyna-aldosteron. Jego skuteczność nefroprotekcyjna, rozumiana jako hamowanie tempa utraty GFR jest szczególnie duża u pacjentów z białkomoczem. Czynność nerek u omawianego pacjenta zbliża się do przedziału, przy którym diuretyk tiazydopodobny (indapamid) może przestać być skuteczny. Z tego powodu dołączenie torasemidu jest postępowaniem słusznym, zapewniającym zarówno skuteczne wyrównanie wartości ciśnienia tętniczego, jak i ochronę przed przewodnieniem.

Jednoczesne stosowanie diuretyków działających w różnych odcinkach nefronu jest często uzasadnione, ponieważ sód, który nie zostanie zresorbowany w ramieniu wstępującym pętli Henlego (blokada przez torasemid), dopływając w większej ilości do nefronu dystalnego, prowadzi do przerostu komórek i pobudzenia szlaków resorbujących sód w tym odcinku (co — przynajmniej częściowo — może niwelować skuteczność diuretyku pętlowego). Dodatkowe zalety torasemidu w postaci mniejszego w porównaniu do furosemidu zagrożenia hipokaliemią (wynikającego z działania antagonizującego aldosteron) również mogą przynieść opisanemu pacjentowi korzyści.

Żadne ze znanych mi wytycznych nie precyzują, jak często należy oznaczać stężenie sodu, potasu i kreatyniny przy tak dobranym leczeniu, ale w moim przekonaniu powinno się monitorować te parametry co 3-4 miesiące.