Jak mikroflora jelit wpływa na terapię niedrobnokomórkowego raka płuca

Rozmawiała Ewa Biernacka
opublikowano: 05-12-2018, 08:50

O zastosowaniu, mechanizmach działania oraz efektywności immunoterapii w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Wysockim, kierownikiem Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Jakie zagadnienia dominowały podczas tegorocznego kongresu Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej?

Prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej
Zobacz więcej

Prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej

Jednym z ważnych tematów była immunoonkologia. Przez długi czas o immunoterapii mówiono wyłącznie w kontekście czerniaka, w tym roku możliwość jej stosowania u polskich chorych rozszerzyła się na raka płuca i nerki. Niedawny kongres PTOK był pierwszym spotkaniem specjalistów, podczas którego mówiliśmy o immunoterapii w tych nowotworach z punktu widzenia praktycznego, a nie teoretycznego. Z dwóch sesji poświęconych temu zagadnieniu, sesja „Immunoonkologia szansą na długotrwałe przeżycia”, prowadzona przez prof. Macieja Krzakowskiego, dotyczyła polskich doświadczeń z niwolumabem w zaawansowanym czerniaku, praktycznych aspektów stosowania go w drugiej linii leczenia niedrobnokomórkowego płaskonabłonkowego raka płuca oraz w drugiej linii leczenia raka nerki. Z kolei wspólna sesja PTOK i Polskiej Grupy Raka Płuca — „Niedrobnokomórkowy rak płuca w XXI wieku”, której współprzewodniczyłem razem z prof. Dariuszem M. Kowalskim — dotyczyła nowych technologii w diagnostyce i kwalifikacji do leczenia NDRP, miejsca immunoterapii w tym leczeniu, wpływu mikrobiomu na jego skuteczność oraz radiochemioterapii NDRP.

Obie sesje cieszyły się ogromnym zainteresowaniem, ponieważ dyskutowaliśmy o stosowaniu leków immunokompetentnych w polskiej praktyce klinicznej, wychodząc naprzeciw potrzebom lekarzy, którzy chcą jak najwięcej wiedzieć na temat tych leków w terapii chorych z rozpoznaniem raka płuca. Jak wiadomo, immunoterapia jest ukierunkowana na tzw. punkty kontroli — odblokowanie układu immunologicznego. Dezaktywacja mechanizmów wykorzystywanych przez komórki raka do wygaszania przeciwnowotworowych mechanizmów obronnych organizmu pozwala na uruchomienie odpowiedzi immunologicznej i efektywne niszczenie komórek nowotworowych przez limfocyty T.

Czy mikrobiom jelitowy odgrywa rolę tylko w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca?

Proces odkrywania znaczenia mikrobiomu jelitowego w przebiegu chorób nowotworowych i leczeniu onkologicznym jest relatywnie mało zaawansowany. Sama koncepcja potencjalnego wpływu mikrobiomu na efektywność leczenia onkologicznego nie jest nowa, a wyniki wielu badań na ten temat zostały podsumowane w metaanalizie z 2010 r. Temat ten w moim przypadku ma też wątek prywatny, ponieważ moja żona w swojej pracy doktorskiej wykazała, że przebieg spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej jest uzależniony od mikrobiomu, diety i wcześniejszej antybiotykoterapii.

Mikrobiom człowieka to ekstremalnie złożony ekosystem. Liczy 10-krotność komórek w całym organizmie, zawiera powyżej 10 tys. różnych gatunków bakterii w liczbie 3 x 1013, głównie bakterii komensalnych. Możemy również mówić o mikrobiomie wirusowym (bakteriofagi, które wchodzą w interakcje z bakteriami, i wirusy eukariotyczne), mykobiomie oraz innych wielokomórkowych organizmach w przewodzie pokarmowym, takich jak pasożyty, nicienie itp. Mikrobiom, jak się okazuje, bierze udział w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej wrodzonej i nabytej.

Efektywność immunoterapii była oceniana w licznych badaniach, zebrano silne dowody na jej skuteczność w leczeniu chorych na NDRP, w zależności od typu nowotworu i sytuacji klinicznej. We wskazaniach, w których immunoterapia jest obecnie w Polsce stosowana, jej wdrożenie wiąże się z poprawą rokowania chorych w stosunku do klasycznego leczenia systemowego. Jest jednak duża grupa chorych — ok. 30 proc., a w niektórych badaniach 40 proc. — która zupełnie nie reaguje na tę formę leczenia. Prowadzone są badania, mające wyjaśnić, co jest tego przyczyną, oraz jak tę grupę identyfikować i jak z nią postępować. Niektóre z badań wykazały, że na immunoterapię w ogóle nie reagowali pacjenci, u których przed miesiącem czy dwoma stosowano antybiotykoterapię. Zaczęto się temu przyglądać w kontekście znanych nam związków mikrobiomu jelitowego z układem odpornościowym. Okazało się, że brak pewnych rodzajów bakterii, wyeliminowanych pod wpływem antybiotykoterapii, powoduje, że układ immunologiczny nie jest w stanie się uruchomić. Podjęto więc intensywne badania nad tym, jak wpłynąć na skład flory jelitowej i czy poprzez modyfikację mikrobiomu można pobudzać układ immunologiczny.

Czy zidentyfikowano konkretne rodzaje bakterii, których brak upośledza działanie immunoterapii?

Zidentyfikowane w określonych sytuacjach typy i rodzaje bakterii, których obecność wiąże się z wyższą aktywnością immunoterapii, to m.in.: Firmicutes, Bifidobacterium lactis, Akkermansia municiphila, Eubacterium sp. Bakterie te najczęściej wstępują u chorych, którzy odpowiadają na immunoterapię. Problem w tym, że nie wiemy, jak modyfikować skład flory jelitowej, czy probiotyki są w stanie przywrócić lub stworzyć właściwy mikrobiom z udziałem tych właśnie bakterii. Mówimy przecież o setkach czy tysiącach różnych gatunków bakterii w obrębie jelita, a także o ich wzajemnych stosunkach. Może zwiększenie odsetka jednych kosztem drugich ma istotne znaczenie?

Trwa dyskusja, czy probiotyki w ogóle coś wnoszą, a jeśli nie, to czy możemy liczyć na dietę, czy raczej trzeba zwrócić się ku metodzie już stosowanej w schorzeniach gastroenterologicznych — transplantacji stolca — w tym przypadku od pacjentów, którzy na immunoterapię zareagowali całkowitą odpowiedzią. Badania nad tym są na bardzo wczesnym etapie. Z kolei badania na modelach zwierzęcych pokazują, że zwierzęta ze wszczepionymi nowotworami odrzucały je pod wpływem immunoterapii wtedy, gdy przeszczepiono im florę jelitową od pacjentów, którzy zareagowali na immunoterapię.

Znamy mechanizm aktywacji terapii immunologicznej przez florę bakteryjną jelit?

Te bakterie są obecne w ścianie jelita, w obrębie węzłów chłonnych przyjelitowych i poprzez bezpośredni kontakt wpływają na funkcję komórek dendrytycznych oraz limfocytów w tych węzłach — włączają je albo dezaktywują. W zależności od tego, jaką mamy mikroflorę w jelicie oraz jaki jest kontakt jej mikroorganizmów z komórkami układu odpornościowego w obrębie ściany jelita i w okolicznych węzłach chłonnych, tak funkcjonuje układ immunologiczny.

Jakie jest miejsce leków immunokompetentnych w leczeniu chorych na NDRP?

Te leki są w Polsce refundowane wyłącznie w dwóch sytuacjach klinicznych — u chorych na raka płaskonabłonkowego po niepowodzeniu pierwszej linii chemioterapii oraz u chorych na NDRP z wysoką (>50 proc. komórek) ekspresją cząsteczki PD-L1. Przełomem w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca było bowiem odkrycie tzw. receptora programowanej śmierci PD-1 oraz pobudzającego go liganda PD-L1. Receptor ten występuje na powierzchni komórek układu odpornościowego i pozwala organizmowi przeciwdziałać nadmiernej aktywności własnych limfocytów (bez PD-L1 mogłoby dochodzić do niepohamowanej, nadmiernej proliferacji limfocytów, stwarzającej zagrożenie dla homeostazy).

W komórkach nowotworowych cząsteczka PD-L1 stanowi mechanizm obronny, powodujący, że rozpoznające je limfocyty T nie są w stanie ich zniszczyć. Zablokowanie tego mechanizmu obronnego (interakcji PD-1 z PD-L1) za pomocą leków powoduje przywrócenie prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego i uruchomienie odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Obecnie w leczeniu raka płuca zarejestrowane są dwa przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci PD-1: pembrolizumab i niwolumab oraz dwa przeciwciała skierowane przeciwko jego ligandowi PD-L1: durwalumab i atezolizumab. Badania kliniczne III fazy wykazały, że stosowanie tych leków, zwłaszcza w drugiej linii leczenia, po niepowodzeniu chemioterapii, znacznie zwiększa medianę przeżycia całkowitego i czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu do standardowego leczenia systemowego. W przypadku atezolizumabu w badaniu klinicznym fazy III OAK mediana przeżycia całkowitego wyniosła 13,8 miesiąca, o ponad 4 miesiące więcej niż w przypadku chemioterapii.

W sierpniu zarejestrowano w Stanach Zjednoczo-nych połączenie pembrolizumabu z chemioterapią jako leczenie pierwszej linii u chorych na raka płuca niezależnie od cech molekularnych tego nowotworu. Czekaliśmy na ten kolejny krok ku efektywnemu leczeniu raka płuca, czyli możliwość jednoczesnego łączenia chemioterapii i leków immunokompetentnych. Jednak aktualnie najbardziej niecierpliwie oczekujemy na refundację w Polsce immunoterapii u chorych, u których po skojarzonej radiochemioterapii o założeniu radykalnym podaje się w ramach postępowania uzupełniającego durwalumab, co znamiennie zwiększa szansę na pełne wyleczenie.

Co można powiedzieć o nowych technologiach w diagnostyce i kwalifikacji chorych do leczenia?

Coraz więcej wiemy o molekularnych mechanizmach odpowiedzialnych za rozwój raka płuca i za progresję procesu nowotworowego. Badania immunohistochemiczne i genetyczne pozwalają wykrywać obecność czynników predykcyjnych, ułatwiających kwalifikację chorych do leczenia celowanego. Określone zaburzenia genetyczne i molekularne w komórkach raka płuca są czynnikami warunkującymi skuteczność tego leczenia. Jeżeli stwierdzamy, że w raku płuca występuje mutacja EGFR, to wiemy, że możemy stosować inhibitory EGFR. Jeżeli mamy rearanżację ALK, to wiemy, że możemy użyć inhibitory ALK. Jeśli zaś mamy wysoką ekspresję cząsteczek PD-L1, to wiemy, że możemy stosować immunoterapię.

Czyli immunoterapia w onkologii wciąż zyskuje na znaczeniu...

Ponieważ nastąpił gwałtowny rozwój technologii terapeutycznych stosowanych w onkologii. Immunoterapia, z metody niszowej, powoli staje się w onkologii nową, uniwersalną metodą wiodącą. Należy jednak pamiętać, że pomimo braku nowych leków chemioterapeutycznych, również ta metoda leczenia ciągle ewoluuje i coraz lepiej potrafimy wykorzystać jej potencjał z korzyścią dla naszych pacjentów.

O kim mowa
Prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki jest prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. Jego zainteresowania naukowe to między innymi nowe strategie immunoterapeutyczne w leczeniu raka nerki, piersi i prostaty.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.