Inhibitory PCSK9 nową opcją w hipercholesterolemii rodzinnej i przy nietolerancji statyn

Rozmowy przeprowadziła Katarzyna Fabiańska
opublikowano: 23-09-2015, 00:00

Przełomowi w leczeniu zaburzeń lipidowych, jakim są inhibitory PCSK9, będzie poświęcona jedna z sesji XIX Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Wybitni specjaliści — prof. Barbara Cybulska, prof. Andrzej Budaj, prof. Maciej Banach — będą mówić o ewolucji wiedzy na temat zaburzeń lipidowych, czy istnieje dolny limit stężenia LDL-C, o nowych możliwościach terapii.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna


Hipercholesterolemia jest najczęstszym zaburzeniem lipidowym w populacji

O skali występowania zaburzeń lipidowych w polskiej populacji oraz nowych lekach stosowanych w hipercholesterolemii rodzinnej rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Barbarą Cybulską z Instytutu Żywności i Żywienia, wybitnym ekspertem w dziedzinie lipidologii.


Czy zaburzenia gospodarki lipidowej są częstym problemem w populacji polskiej?

Zaburzenia lipidowe można podzielić na trzy rodzaje: hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię oraz małe stężenie cholesterolu frakcji HDL. Jeżeli chodzi o hipercholesterolemię, czyli zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL, to według badań prof. Tomasza Zdrojewskiego pod akronimem NATPOL 2011 dotyczy ona 61 proc. dorosłej populacji, to znaczy ludzi w wieku 18-79 lat. Hipertriglicerydemię stwierdza się u około 28 proc. mężczyzn i 14 proc. kobiet. Natomiast niskie stężenie cholesterolu HDL występuje z częstością ok. 22 proc. u kobiet i 35 proc. u mężczyzn. Widać więc, że zaburzenia lipidowe są w polskiej populacji rozpowszechnione.

Nie u wszystkich chorych zaburzenia lipidowe są wywołane wyłącznie złą dietą. Jakie są inne przyczyny rozwoju schorzenia?

Jak wspomniałam, hipercholesterolemia jest najczęstszym zaburzeniem lipidowym w populacji. Są ludzie, którzy mają tak zwaną rodzinną hipercholesterolemię. Jest to zaburzenie lipidowe genetycznie uwarunkowane poprzez mutację genów zaangażowanych w metabolizm cholesterolu frakcji LDL. Osób z heterozygotyczną hipercholesterolemią, odziedziczoną od jednego z rodziców, jest prawdopodobnie 1 na 200 w populacji. Są to dane z populacji duńskiej, ale z szacunków wynika, że może się to też odnosić do Polski. Jest to więc dosyć częste zaburzenie lipidowe, bardzo sprzyjające przedwczesnej miażdżycy, a tym samym wystąpieniu choroby wieńcowej.

Jakie są patomechanizmy rozwoju rodzinnej hipercholesterolemii?

Ta choroba może wynikać z jednego z trzech typów zaburzeń. Jedno zaburzenie to defekt receptora LDL w wątrobie. Ten receptor wiąże cząsteczki LDL na powierzchni hepatocytu. Jeżeli jest defekt tego receptora, to wiązanie z białkiem apolipoproteiną B jest upośledzone. I jest to najczęstsza przyczyna rodzinnej hipercholesterolemii.
Drugą przyczyną, znacznie rzadszą, jest defekt strukturalny apolipoproteiny B, która jest białkiem w cząsteczce LDL. I znowu pojawia się defekt wiązania — prawidłowy receptor nie rozpoznaje białka, które nie ma prawidłowej struktury.
Trzeci powód to mutacja genu białka o nazwie proproteinowa konwertaza subtylizyny/keksyny 9 (PCSK9). Jest to białko, które rozkłada receptor LDL. Wystąpienie mutacji typu „gain of function” powoduje, że receptor LDL jest rozkładany w lizosomach hepatocytu. Wtedy receptor nie może wrócić na powierzchnię komórki po nową cząsteczkę LDL. Białko PCSK9 zostało odkryte dopiero w 2003 roku i było to bardzo ważne odkrycie, z tego względu, że opracowano inhibitory tego białka. Jeden z leków będących inhibitorem tego białka jest już zarejestrowany pod nazwą ewolokumab, drugi — alirokumab — wkrótce będzie zarejestrowany (prawdopodobnie pod koniec września — przyp. red.), a trzeci — bokocizumab — jest w fazie badań klinicznych. Te inhibitory mają silne działanie obniżające stężenie cholesterolu LDL.

Czy tylko osoby z mutacją białka PCSK9 mogą odnieść korzyści z leczenia tymi preparatami?

Nie, efekt hipolipemizujący jest obecny we wszystkich mutacjach — receptora LDL, apoB i PCSK9. Warto podkreślić, że podwojenie dawki statyny, czyli podstawowego leku obniżającego stężenie cholesterolu LDL nie daje podwojenia spadku stężenia tego cholesterolu, ale obniża go średnio o dodatkowe 6 proc. Dzieje się tak, ponieważ po statynach wzrasta aktywność PCSK9 — białka rozkładającego receptory. Dlatego dobre jest kojarzenie statyn z inhibitorami PCSK9. Poza tym nowe leki będą mogły mieć zastosowanie u osób nietolerujących statyn, najczęściej z powodu objawów mięśniowych. Oczywiście, znajdą również zastosowanie w rodzinnej hipercholesterolemii, w której stężenie cholesterolu LDL jest bardzo wysokie i zastosowanie statyny nie pozwala osiągnąć celu leczenia. A celem leczenia w rodzinnej hipercholesterolemii jest stężenie cholesterolu LDL poniżej 100 mg/dl, a przy dodatkowym obciążeniu chorobą wieńcową — poniżej 70 mg/dl. Te leki w skojarzeniu ze statyną pozwolą skutecznie leczyć tę grupę chorych, czego do tej pory nie było.



Mniej powikłań sercowo-naczyniowych dzięki inhibitorom PCSK9

Jakie grupy pacjentów odniosą największe korzyści ze stosowania inhibitorów PCSK9, pytamy prof. dr. hab. n. med. Macieja Banacha, przewodniczącego Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego, dyrektora Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi.


W jaki sposób nowe terapie mogą poprawić kontrolę i leczenie hipercholesterolemii?

Większość badań na świecie jest prowadzona w ten sposób, że do optymalnej terapii statynami pacjent otrzymuje dodatkowo nowe leki, które mają tę terapię jeszcze zoptymalizować. I tak właśnie jest także z inhibitorami PCSK9. Ich odkrycie wiąże się z nieco przypadkową obserwacją dokonaną w 2003 roku w grupie kilku pacjentów z bardzo niskimi poziomami cholesterolu LDL — 16-18 mg/dl. Zaczęto się zastanawiać, z czego ten stan wynika. Odkryto, że u tych pacjentów występuje mutacja genu dla białka PCSK9. Białko wiąże się z receptorem dla cząsteczki cholesterolu LDL, a następnie dostaje się do wnętrza hepatocytu, gdzie zarówno receptor, jak i cholesterol jest degradowany i uwalniany. Jeśli tego białka nie ma — receptor po uwolnieniu cząsteczki cholesterolu powraca na powierzchnię hepatocytu. Zwrócono więc uwagę, że hamowanie tego białka zwiększyłoby ilość degradowanego cholesterolu LDL, a receptory zawsze wracałyby na powierzchnię komórki. Takie założenie doprowadziło do badań nad inhibitorami PCSK9, które są przeciwciałami monoklonalnymi. Trzy główne firmy, które prowadzą najbardziej zaawansowane badania nad tymi lekami to Sanofi, Pfizer oraz Amgen.

Jakie grupy pacjentów mogą najwięcej skorzystać z tego odkrycia?

Obecnie badania prowadzone są na pacjentach z grup najwyższego ryzyka. Są to przede wszystkim pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią. Drugą grupą są pacjenci, którzy pomimo leczenia statyną nie osiągają celów terapeutycznych. Wreszcie trzecia grupa — to osoby, które nie tolerują statyn. Musimy bowiem pamiętać, że wśród osób przyjmujących statyny także mogą wystąpić objawy niepożądane. Zakłada się, że dotyczy to 10-15 proc. leczonych. Redukując dawkę statyny, stosując ją co 2.-3. dzień, można u 90 proc. tych pacjentów wciąż ten lek stosować, ale często ta grupa chorych nie jest już leczona efektywnie.

Badania, które były prowadzone dla ewelokumabu (RUTHERFORD, MENDEL czy GAUSS-1, 2 i 3), dla alirokumabu (ODYSSEY OPTIONS, ODYSSEY CHOICE, ODYSSEY FH, ODYSSEY LONG-TERM) czy dla bokocizumabu (SPIRE-1, 2, SPIRE FH) — wszystkie wykazały bardzo dużą skuteczność inhibitorów PCSK9 w obniżaniu cholesterolu LDL. Wykazały także korzystny wpływ na inne składowe profilu lipidowego — apolipoproteinę B, apolipoproteinę A1, cholesterol całkowity i cholesterol HDL. Inhibitory PCSK9 potrafią obniżać cholesterol LDL nawet o ponad 60 proc. i po raz pierwszy pozwoliły uzyskać jego stężenie poniżej 25 mg/dl. Dysponujemy już także pierwszymi wynikami badań, które wskazują, że to silne obniżanie cholesterolu LDL za pomocą inhibitorów PCSK9 przekłada się również na zmniejszenie liczby powikłań sercowo-naczyniowych. Musimy jeszcze poczekać na ostateczne wyniki badania FOURIER, ODYSSEY i SPIRE, które zostały zaprojektowane w ten sposób, aby dokładnie oceniać wpływ leków na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, ale już teraz wyniki są obiecujące.

Czy są jakieś skutki uboczne tego leczenia?

Dotychczasowe półtoraroczne wyniki badań wskazują, że są to leki bezpieczne. Są podawane podskórnie raz na 2 tygodnie lub co miesiąc, co jest wygodne dla pacjenta i zwiększa compliance. Pierwszą grupą, u której refundacja tego leczenia może być wskazana, są chorzy z hipercholesterolemią rodzinną, już po incydencie sercowo-naczyniowym. Myślę, że już teraz można powiedzieć, że są to leki, które całkowicie zmienią podejście do leczenia zaburzeń lipidowych.

 

Jak znacznie należy obniżać stężenie cholesterolu LDL

O zależności celów terapeutycznych od przynależności chorych do grup ryzyka rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem Budajem, kierownikiem Kliniki Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Szpitalu Grochowskim w Warszawie, koordynatorem wielu badań klinicznych.


Jakie są aktualne cele terapeutyczne w leczeniu zaburzeń lipidowych?

Stężenia cholesterolu i poszczególnych jego frakcji, jako cele leczenia, są uzależnione od oceny ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych miażdżycy. Są różne systemy oceny ryzyka: europejska skala SCORE, amerykańska skala Framingham czy skala rejestru REACH. Na podstawie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2012 roku, dotyczących prewencji chorób układu krążenia, oraz z 2011 roku dotyczących dyslipidemii, wprowadzono podział chorych na grupy:

1) bardzo dużego ryzyka — obejmującą chorych z już rozpoznanymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi miażdżycy, takimi jak zawał serca, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych, z powikłaną cukrzycą oraz chorych, u których za pomocą skali SCORE rozpoznano ponad 10-procentowe 10-letnie ryzyko zgonu z powodu chorób układu krążenia;
2) dużego ryzyka — obejmującą osoby, u których stwierdza się między innymi nasilone zmiany w lipidogramie lub nadciśnienie tętnicze, cukrzycę lub ocenia się 10-letnie ryzyko zgonu na 5-10 proc.;
3) umiarkowanego ryzyka — gdy ryzyko zgonu w skali SCORE wynosi u tych chorych 1-5 proc.;
4) małego ryzyka — gdy ryzyko zgonu u chorych jest mniejsze niż 1 proc.
Od tego podziału uzależnia się cele terapeutyczne w leczeniu zaburzeń lipidowych. Najważniejszym wskaźnikiem oceny ryzyka, którego modyfikacja daje największe korzyści, jest cholesterol LDL. Przyjmuje się, że w grupie bardzo wysokiego ryzyka powinno się osiągnąć stężenie LDL cholesterolu poniżej 70 mg/dl, a jeśli to niemożliwe, zmniejszenie o co najmniej 50 proc. w stosunku do stężenia wyjściowego. W grupie wysokiego ryzyka powinno to być poniżej 100 mg/dl, a w grupie umiarkowanego ryzyka poniżej 115 mg/dl. Stężenie cholesterolu całkowitego powinno wynieść poniżej 200 lub 190 mg/dl, normy cholesterolu HDL dla mężczyzn powyżej 40 mg/dl, a dla kobiet powyżej 45 mg/dl, natomiast dla triglicerydów poniżej 150 mg/dl.
 
Czy obniżanie stężenia cholesterolu LDL do niskich wartości jest bezpieczne i czy przynosi chorym dodatkowe korzyści?

Stosunkowo niedawno wykazano, że przy bardzo niskich stężeniach cholesterolu — rzędu 30-50 mg/dl — mogą pojawiać się takie objawy, jak: mialgia, zwiększone ryzyko krwawień śródczaszkowych, zaburzenia funkcji poznawczych czy depresja. Analizując te dane, trudno jednak było określić, które z nich związane były ze stosowaniem dużych dawek statyn, a które z niskim stężeniem cholesterolu.
Nowsze badania z dodatkowymi lekami, ezetymibem i inhibitorami PCSK9 pokazują, że istnieje wyraźna liniowa zależność między bardzo niskimi stężeniami cholesterolu (poniżej 50 czy 30 mg/dl) a zmniejszeniem częstości powikłań sercowo-naczyniowych. W metaanalizach wykazano liniową zależność między obniżeniem stężenia LDL cholesterolu (także w zakresie wartości poniżej 50 i 30 mg/dl) a ryzykiem wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca i udaru mózgu.
W dodatkowej analizie niedawno opublikowanego badania IMPROVE-IT, w którym podawano ezetymib z simwastatyną i porównywano z grupą leczoną samą simwastatyną wykazano, że przy bardzo niskich wartościach LDL-cholesterolu częstość powikłań nie była większa.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmowy przeprowadziła Katarzyna Fabiańska

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.