Inhibitory BRAF/MEK podstawą leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka

Rozmawiała Monika Rachtan/materiał partnera
opublikowano: 28-12-2021, 17:01

W ujednoliconym od 2021 r. programie lekowym B.59, dotyczącym leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka, znalazły się wszystkie terapie będące w tym wskazaniu standardem postępowania w Europie i na świecie. O wyzwania, związane z leczeniem pacjentów z zaawansowanym i przerzutowym czerniakiem z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK, zapytaliśmy: prof. Piotra Rutkowskiego, dr hab. Bożenę Cybulską-Stopę, prof. Witolda Owczarka oraz dr. Wiesława Bala.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
Wybieramy terapie o udowodnionej najdłuższej i największej skuteczności
PROF. DR HAB. N. MED. PIOTR RUTKOWSKI
jest specjalistą w dziedzinie chirurgii ogólnej i onkologicznej, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie oraz zastępcą dyrektora ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i Badań Klinicznych, a także przewodniczącym Zespołu Ministra Zdrowia ds. Narodowej Strategii Onkologicznej. Od października jest również prezesem elektem Polskiego Towarzystwa Onkologicznego
Wybieramy terapie o udowodnionej najdłuższej i największej skuteczności

Jakie opcje terapeutyczne mieli w 2021 r. pacjenci z zaawansowanym czerniakiem, u których potwierdzono obecność mutacji V600 w genie BRAF?

Prof. Piotr Rutkowski: Obecność mutacji V600 w genie BRAF jest podstawowym czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie i doboru terapii u chorych na czerniaki zarówno w stadium zaawansowanym, w nieresekcyjnym stopniu III i przerzutowym IV, jak i doboru leczenia uzupełniającego. Obecnie bardzo często, niezależnie od statusu mutacji BRAF, u chorych na zaawansowane czerniaki decydujemy się zastosować immunoterapię, szczególnie skojarzoną, opartą na połączeniu leku anty-PD-1 z lekiem anty-CTLA-4. Jest to bowiem terapia o udowodnionej najdłuższej i największej skuteczności, jeśli chodzi o długoterminowość leczenia. Obecnie mediana przeżycia chorych, u których zastosowano kombinację niwolumabu z ipilimumabem, przekracza 6 lat. Terapia według tego schematu jest jednak trudna w prowadzeniu pod względem compliance. Ważne jest bowiem, aby chory był w stanie otrzymać cały cykl leczenia, ale także nie wystąpiły u niego ciężkie zdarzenia niepożądane.

Takich zdarzeń doświadcza ok. 60 proc. chorych poddawanych omawianej terapii. W praktyce musimy pamiętać zatem, że kombinacja niwolumabu z ipilimumabem nie jest terapią odpowiednią dla wszystkich chorych, mimo że działa ona niezależnie od statusu mutacji BRAF.

Jaka jest odpowiedź na zastosowanie drugiej opcji leczenia?

Drugą opcją terapeutyczną dla pacjentów z potwierdzoną mutacją V600 w genie BRAF są kombinacje inhibitorów BRAF/MEK lub immunoterapia użyta w monoterapii w postaci pembrolizumabu lub niwolumabu.

Inhibitory BRAF i MEK w pierwszej linii leczenia najczęściej wykorzystujemy u chorych, u których stwierdza się przeciwwskazania do zastosowania immunoterapii lub szybko postępujacą, zaawansowaną chorobę. Obecnie są dostępne trzy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem i wemurafenib z kobimetynibem. Enkorafenib z binimetynibem to najnowsza kombinacja, dostępna w polskim programie lekowym B.59 od września 2020 r.

W pierwszej linii leczenia inhibitory BRAF/MEK wykorzystuje się także u pacjentów, u których stwierdza się szybką progresję choroby po zastosowaniu uzupełniającej immunoterapii. W przypadku pacjentów, którzy wymagają drugiej linii terapii, inhibitory BRAF i MEK są standardem.

Inną specyficzną klinicznie sytuacją, w której stosujemy inhibitory BRAF/MEK, jest stwierdzenie u chorego obecności objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. W takim przypadku użycie inhibitorów BRAF/MEK u chorych z potwierdzoną obecnością mutacji V600 w genie BRAF jest jedyną uzasadnioną ścieżką postępowania. W tej populacji pacjentów przeprowadzono badania z wykorzystaniem enkorafenibu i binimetynibu oraz dabrafenibu z trametynibem, w których potwierdzono wysoką skuteczność tych terapii w omawianej sytuacji klinicznej.

W 2021 r. program lekowy dotyczący leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka pozwalał na wykorzystanie jednej z trzech kombinacji inhibitorów BRAF/MEK. Która była najczęściej wybierana przez klinicystów i dlaczego?

Najnowszą, rewolucyjną terapią BRAF/MEK jest kombinacja enkorafenibu z binimetynibem. Patrząc jednak na wyniki długoterminowych obserwacji, najczęściej wybieranymi połączeniami były wspomniane enkorafenib z binimetynibem oraz dabrafenib z trametynibem. Najrzadziej, w bardzo uzasadniony sposób, jest stosowana kombinacja wemurafenibu z kobimetynibem. Dzieje się tak, ponieważ długoterminowo przeżycia chorych otrzymujących tę ostatnią terapię są gorsze.

Co więcej, w przypadku połączenia wemurafenibu z kobimetynibem toksyczność terapii jest najbardziej istotna, a jakość życia pacjentów po tym leczeniu jest najgorsza. W populacji tych pacjentów obserwuje się bardzo wysoką fototoksyczność oraz bardzo istotne zmiany skórne.

Z kolei enkorafenib z binimetynibem oraz dabrafenib z trametynibem długoterminowo wykazują podobną skuteczność. Pięć lat od zastosowania leczenia przeżywa ok. 33-34 proc. chorych. Należy jednak zaznaczyć, że najdłuższa mediana przeżyć bez progresji choroby, wynosząca ponad 33 miesiące, jest dla kombinacji enkorafenibu z binimetynibem. Dlatego warto zauważyć, że w pierwszym okresie leczenia rzeczywiście enkorafenib z binimetynibem pozwala osiągnąć najlepsze efekty. Coraz częściej zatem w praktyce klinicznej sięgamy właśnie po tę kombinację, szczególnie w pierwszej linii leczenia.

Co bardzo istotne, omawiane kombinacje inhibitorów BRAF/MEK znacząco różnią się między sobą profilem toksyczności, co ma znamienny wpływ na jakość życia chorych. Połączenie enkorafenibu z binimetynibem ma bardzo korzystny profil toksyczności, związany głównie z dolegliwościami gastrycznymi, z którymi lekarze potrafią sobie radzić. Stosowanie dabrafenibu z trametynibem wiąże się niestety z największym odsetkiem występowania gorączek, co szczególnie w czasach pandemii COVID-19 wydaje się ważnym problemem. W praktyce identyfikowanie i rozróżnianie przyczyny występowania gorączek jest w obecnych czasach dla klinicystów poważnym wyzwaniem.

Kombinacja enkorafenibu i binimetynibu jest dobrze tolerowana przez leczonych
Dr n. med. Wiesław Bal
jest specjalistą w dziedzinie onkologii klinicznej, kierownikiem Oddziału Chemioterapii Dziennej Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach.
Kombinacja enkorafenibu i binimetynibu jest dobrze tolerowana przez leczonych

U jakich pacjentów cierpiących na czerniaka wskazane jest stosowanie inhibitorów BRAF/MEK? Którzy chorzy odnoszą największą korzyść z zastosowania tej terapii?

Dr Wieslaw Bal: Leczenie chorych na czerniaka zmieniło się diametralnie w ciągu ostatnich lat i miesięcy. Inhibitory kinazy BRAF i MEK, enzymów uczestniczących w progresji choroby w omawianej populacji pacjentów, są stosowane w szerokim spektrum tych chorych obok drugiej metody leczenia – immunoterapii, do której dostęp zapewnia nam program lekowy.

Inhibitory BRAF są stosowane u wybranej grupy pacjentów, a pierwszym jej wyróżnikiem jest potwierdzenie obecności mutacji V600 w genie BRAF w komórkach czerniaka. Jest to wyróżnik molekularny, który determinuje możliwość zastosowania omawianej terapii. Drugim wyróżnikiem jest dobór chorych z punktu widzenia klinicznego. Inhibitory BRAF charakteryzują się tym, że u chorych na czerniaki są w stanie w krótkim czasie doprowadzić do regresji choroby. Oznacza to, że klinicznie do tej metody leczenia dobieramy takich pacjentów, u których stwierdzamy dużą dynamikę rozwoju procesu nowotworowego, choroba postępuje szybko, daje znaczące zmiany do innych narządów i przede wszystkim widoczne objawy.

Drugą grupę pacjentów, u których wykorzystujemy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK, stanowią chorzy bez przerzutów w innych narządach, za to z dużymi, nieoperacyjnymi zmianami. Dzięki właściwościom inhibitorów BRAF/MEK, dużej aktywności i możliwości uzyskania szybkiego zmniejszenia rozmiaru guza, stosując je wyjściowo, możemy doprowadzić do takiej sytuacji, w której chirurg jest w stanie usunąć zmiany za pomocą metod zabiegowych. Jest to niezwykle ważna właściwość, ponieważ może ona doprowadzić nie tylko do regresji choroby i przedłużenia życia pacjenta, ale także do całkowitego jego wyleczenia.

Trzecią grupą pacjentów, u których stosujemy inhibitory BRAF/MEK, są chorzy ze stwierdzoną obecnością zmian przerzutowych w ośrodkowym układzie nerwowym, co zdarza się dość często w przebiegu czerniaka. U tych pacjentów, szczególnie wykazujących objawy w postaci zaburzeń neurologicznych, jest to metoda leczenia bardzo skuteczna i często stosowana.

Program lekowy B.59 przewiduje możliwość zastosowania 3 kombinacji inhibitorów BRAF/MEK u chorych na zaawansowanego czerniaka. Jakie są podstawowe różnice pomiędzy poszczególnymi kombinacjami i która z nich wykazała największą skuteczność w badaniach klinicznych?

Obecnie w leczeniu zaawansowanego czerniaka u chorych z potwierdzoną mutacją V600 w genie BRAF dysponujemy trzema zestawami leków. Od kilku lat stosujemy je równolegle, hamując jednocześnie ścieżkę BRAF i MEK. Dostępne aktualnie leki hamujące białko BRAF są oparte na wemurafenibie, dabrafenibie i enkorafenibie. Ze względów bezpieczeństwa chorych i możliwości wystąpienia działań niepożądanych wemurafenib zniknął z praktyki klinicznej i bardzo rzadko stosujemy go u chorych. Skuteczność pozostałych leków dostępnych w programie lekowym jest zbliżona, aczkolwiek w badaniu klinicznym oceniającym enkorafenib wykazano, że mediana czasu przeżycia chorych po jego zastosowaniu jest najdłuższa. Wybierając dziś kombinację inhibitorów BRAF/MEK, kierujemy się przede wszystkim doświadczeniem lekarza oraz potencjalnym spektrum wystąpienia działań niepożądanych.

Enkorafenib i binimetynib są obecne w programie lekowym od ponad roku. Jaka jest tolerancja tego leczenia przez chorych? Czy często przerywają oni terapię z powodu występowania działań niepożądanych?

Przygotowując się do tej rozmowy, przeprowadziłem krótką analizę chorych, których leczyliśmy w naszej klinice za pomocą kombinacji enkorafenibu i binimetynibu. Działania niepożądane, występujące po zastosowaniu tych leków, są dość zbliżone do tych, które obserwowano w badaniu klinicznym. W badaniu tym ok. 10 proc. pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych, u nas odsetek takich chorych był bardzo zbliżony. Niemniej jednak widzimy, że jest to leczenie dobrze tolerowane i sądzę, że będzie ono coraz częściej stosowane w najbliższym czasie.

Skórne działania niepożądane leków obniżają jakość życia pacjentów
Płk dr hab. n. med. Witold Owczarek, prof. nadzw.
jest specjalistą w dziedzinie dermatologii i wenerologii, kierownikiem Kliniki Dermatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie oraz członkiem Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego
Skórne działania niepożądane leków obniżają jakość życia pacjentów

Toksyczność skórna to jedno z najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF/MEK. Jak się ona objawia u chorych na czerniaki, poddawanych tej terapii?

Dr hab. Witold Owczarek: Zmiany skórne często występują u chorych na czerniaka w trakcie leczenia inhibitorami BRAF/MEK. Obecność działań niepożądanych może zależeć zarówno od dawki leków, jak i rodzaju stosowanego inhibitora, ale także od czasu, który upłynął od rozpoczęcia terapii. Bezpośrednią przyczyną występowania tych zmian wydaje się być wpływ leku na proces proliferacji/ różnicowania keratynocytów. Zahamowanie tego procesu w trakcie leczenia czerniaka odpowiada zatem za szerokie spektrum odmiennych klinicznie skórnych działań niepożądanych, wynikających z pobudzenia i zahamowania procesów odnowy oraz różnicowania naskórka.

Wśród efektów toksyczności inhibitorów BRAF najczęściej wymienia się: wysypki, nadwrażliwość na promieniowanie UV, suchość skóry i towarzyszący jej świąd, zmiany dotyczące dłoni i stóp w postaci erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zapalenia tkanki podskórnej, rogowacenie mieszkowe, różnego rodzaju zmiany wytwórcze, m.in. brodawki oraz wtórne nowotwory skóry.

W przypadku stosowania inhibitorów MEK najczęściej obserwuje się wysypki, które u poszczególnych chorych mogą dawać odmienny obraz kliniczny czy nasilenie. Wysypki, pojawiające się w czasie leczenia inhibitorami BRAF/MEK, są rozsiane, wielopostaciowe, o charakterze plamistogrudkowym. Zmiany najczęściej stwierdza się w górnej części tułowia, często towarzyszy im świąd, mogą także występować na twarzy.

Czy toksyczność skórna, będąca następstwem stosowania inhibitorów BRAF/MEK, jest powodem obniżenia jakości życia chorych na czerniaki?

To bardzo istotny problem pacjentów leczonych na choroby onkologiczne, w tym chorych na czerniaka. Pojawiające się w trakcie leczenia zmiany skórne bezpośrednio nie wpływają na życie tych chorych, jednak znacząco obniżają jego jakość. Mogą także powodować przerwy w leczeniu, potencjalnie ograniczające skuteczność terapii przeciwnowotworowej. Warto zaznaczyć, że widoczne zmiany skórne są przyczyną stygmatyzacji społecznej leczonych chorych.

Jak wprowadzenie trzeciej kombinacji inhibitorów BRAF/MEK zmieniło profil występujących działań niepożądanych terapii w omawianej populacji chorych?

Możliwość wyboru pomiędzy trzema dostępnymi kombinacjami inhibitorów BRAF/MEK sprzyja personalizacji leczenia. Stosowane w programie terapie różnią się profilami bezpieczeństwa, m.in. możliwością stymulowania toksyczności skórnej. Kombinacja enkorafenibu i binimetynibu charakteryzuje się najkorzystniejszym profilem bezpieczeństwa, jeśli bierzemy pod uwagę możliwość wywoływania skórnych działań niepożądanych.

Warto zaznaczyć, że częstość występowania wszystkich wysypek łącznie jest największa w przypadku leczenia wemurafenibem, a najmniejsza, gdy stosuje się enkorafenib. Natomiast w przypadku użycia kombinacji inhibitorów ta różnica wydaje się jeszcze większa na korzyść enkorafenibu i binimetynibu. Należy zauważyć, że niektóre objawy toksyczności skórnej, wywoływane przez inhibitory BRAF/MEK, są obecne przez cały okres terapii i dodatkowo obniżają jakość życia leczonych chorych. Z tego powodu wybór metody terapii, a tym samym profilu bezpieczeństwa, również w aspekcie skórnych objawów niepożądanych, może przynosić długoterminowe korzyści dla chorych. Prawidłowe postępowanie profilaktyczno-lecznicze może zapobiegać rozwojowi działań niepożądanych, a w przypadku ich wystąpienia istotnie przyczyniać się do poprawy jakości życia pacjentów i skuteczności terapii.

Leczymy chorych na czerniaki w Polsce zgodnie ze światowymi standardami
Dr hab. n. med. Bożena Cybulska-Stopa
jest specjalistą w dziedzinie onkologii klinicznej z Kliniki Onkologii Klinicznej Narodowego Instytutu Onkologii - Państwowego Instytutu Badawczego w Krakowie.
Leczymy chorych na czerniaki w Polsce zgodnie ze światowymi standardami

Minął rok, od kiedy enkorafenib i binimetynib są dostępne w ramach programu lekowego B.59. Czy wyniki osiągnięte w badaniach klinicznych dotyczących tej kombinacji lekowej przekładają się na praktykę kliniczną?

Dr hab. Bożena Cybulska-Stopa: Obecnie jest w Polsce dostępny program lekowy, który zapewnia najlepsze opcje terapeutyczne dla chorych na czerniaki. Jeśli chodzi o pacjentów z rozsianym czy też zaawansowanym czerniakiem, to dysponujemy terapiami stosowanymi na całym świecie. Dzięki temu możemy leczyć tych chorych w Polsce zgodnie ze światowymi standardami. Dodanie w zeszłym roku kolejnej kombinacji lekowej: enkorafenibu z binimetynibem do programu lekowego rozszerzyło wybór opcji terapeutycznych.

Pojawienie się kolejnej możliwości leczenia w czasie, gdy od wielu miesięcy walczymy z epidemią COVID-19, jest niezwykle ważne dla naszych chorych. Nowa terapia po pierwsze wydłuża ich życie, a po drugie ma bardzo dobry profil działań niepożądanych. Ten profil w żaden sposób nie wiąże się z objawami, które mogłyby sugerować zakażenie wirusem SARS-CoV-2.

Inne kombinacje inhibitorów BRAF/MEK, dostępne w programie lekowym, wiążą się z występowaniem takich działań niepożądanych, które w pewien sposób mogą nakładać się z zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Jeżeli po zastosowaniu tych leków dochodziło do pojawienia się u pacjentów objawów np. w postaci wysokich gorączek czy też znacznych zmian skórnych, mogła zaistnieć konieczność zaprzestania dotychczasowego leczenia bądź też jego przerywania z uwagi na potrzebę przeprowadzenia diagnostyki różnicowej.

Jak w praktyce wygląda różnicowanie objawów związanych z toksycznością terapii i z zakażeniem COVID-19?

Jest to problem, który w obecnym czasie wymaga dużego nakładu pracy. Jeśli u pacjenta chorego na czerniaka mamy do czynienia z zakażeniem wirusem SARS-CoV-2, to pojawia się konieczność modyfikacji leczenia przeciwnowotworowego.

U pacjentów chorujących na COVID-19, których stan jest dobry, nie ma potrzeby przerywania leczenia inhibitorami BRAF/MEK, może być ono kontynuowane. Jeśli chodzi o różnicowanie, czy pacjent jest chory na COVID-19, czy wystąpiły u niego powikłania związane ze stosowanym leczeniem, to oczywiście skuteczną metodą takiej weryfikacji jest przeprowadzenie testu w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

Innym ważnym aspektem powikłań terapii jest fakt, że działania niepożądane leczenia celowanego bardzo szybko mijają po odstawieniu stosowanych leków – tak jest np. w przypadku wysokich gorączek. Jeżeli zatem pacjent ją zgłasza i mamy wątpliwości, czy nie zaraził się wirusem SARS-CoV-2, to musimy wiedzieć, że zaprzestanie stosowania inhibitora BRAF/MEK spowoduje, że gorączka bardzo szybko się cofa – jeśli oczywiście była efektem stosowanych leków. Mimo to pamiętajmy, że w sytuacji występowania gorączek u chorych leczonych z powodu czerniaka jesteśmy zobligowani do tego, aby przeprowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

Jeszcze inny rodzaj diagnostyki stosujemy w przypadku stwierdzenia zmian w płucach, które mogą być następstwem zakażenia wirusem SARSCoV-2, ale także świadczyć o pojawieniu się kolejnych zmian nowotworowych. W takiej sytuacji konieczne jest przeprowadzenie rozszerzonej diagnostyki opartej na badaniu tomografii komputerowej. Taka diagnostyka pozwala dokładnie zobrazować zmiany i stwierdzić, jakie jest ich podłoże, a następnie zdecydować o dalszej ścieżce leczenia. Jest to niezwykle trudne, gdyż wielu pacjentów przechodzi zakażenie COVID-19 bezobjawowo, ale pojawiają się u nich omawiane zmiany, które wymagają dalszej diagnostyki różnicowej.

Na świecie pojawiły się zalecenia dotyczące leczenia zaawansowanego czerniaka w dobie pandemii COVID-19. Jakie zatem kombinacje inhibitorów BRAF i MEK należy wybierać, stosując się do wytycznych?

Trudno jest wskazać, którą konkretnie kombinację leków powinniśmy wybierać, ponieważ zawsze terapię dobieramy indywidualnie do potrzeb pacjenta, mając na celu osiągnięcie najlepszych wyników leczenia. W praktyce powinniśmy wybierać kombinację, która ma najlepsze wyniki leczenia, udowodnione w badaniach klinicznych oraz kombinację, której profil toksyczności będzie stosunkowo najlepszy dla naszego chorego.

Wydaje się, że nowa kombinacja enkorafenibu z binimetynibem jest bardzo dobrą terapią, zarówno pod względem skuteczności, jak i profilu działań niepożądanych. Wyniki ostatnich badań wskazują na to, że przeżycia odległe w populacji pacjentów, u których zastosowano omawianą kombinację, osiągają ponad 3-letnią medianę. Także profil działań niepożądanych po zastosowaniu enkorafenibu z binimetynibem jest bardzo korzystny dla chorych. W praktyce obserwujemy u nich bardzo rzadko zmiany skórne, objawy związane z pracą wątroby czy płuc. Wydaje się, że omawiana kombinacja będzie w najbliższym czasie przeważała w wyborze praktyków, ponieważ jest ona najlepsza dla naszych chorych.

Warto także wspomnieć, że pacjenci, u których stwierdza się obecność mutacji V600 w genie BRAF, zgodnie z zapisami programu lekowego, mogą być także leczeni za pomocą immunoterapii. Pamiętajmy jednak, że decyzję o wyborze tej metody leczenia możemy podjąć tylko wtedy, gdy jesteśmy w stanie zapewnić chorym dostęp do ośrodków specjalistycznych, które podejmą się opieki nad pacjentem w sytuacji wystąpienia objawów niepożądanych. W przypadku immunoterapii doskonale wiem, że te objawy pojawiają się częściej i są także trudniejsze w leczeniu. Zatem w dobie pandemii COVID-19, gdy mamy ograniczony dostęp do specjalistycznej opieki medycznej, jest to ważny aspekt doboru terapii, który zawsze powinien być rozpatrywany przez klinicystę.

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.