Inhibitory BRAF i MEK - skuteczna broń w terapii zaawansowanego czerniaka

opublikowano: 03-08-2022, 15:42

W Polsce rocznie rozpoznaje się ok. 4 tys. nowych przypadków czerniaka. Rokowania chorych, u których wykryto nowotwór na wczesnym etapie rozwoju, są dobre. Jest jednak istotna klinicznie grupa pacjentów, u których dochodzi do nawrotu choroby miejscowej i uogólnienia procesu nowotworowego. Wymagają oni zastosowania leczenia systemowego. Takie leczenie jest terapią z wyboru także u osób z zaawansowanym, nieresekcyjnym czerniakiem.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
EKSPERT
Archiwum

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, specjalista w dziedzinie chirurgii ogólnej i onkologicznej, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, przewodniczący rady naukowej Akademii Czerniaka, wiceprzewodniczący rady naukowej NIO, pełnomocnik dyrektora NIO w Warszawie ds. badań klinicznych oraz Narodowej Strategii Onkologicznej, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

Najważniejszym czynnikiem rokowniczym u pacjentów z czerniakiem jest stopień zaawansowania nowotworu. Oczywiście chorzy, u których zmiany zostaną wykryte wcześniej, mają szansę na skuteczne leczenie, często ograniczające się jedynie do postępowania miejscowego. W przypadku zmian zaawansowanych, szczególnie w IV stopniu rozwoju procesu nowotworowego, trudno mówić o dobrym rokowaniu. Obecnie mediana czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku terapii systemowych przekracza 30 miesięcy, a 5-letnie przeżycia dotyczą zaledwie 20-40 proc. chorych.

Niezwykle istotne dla losów pacjenta z zaawansowanym czerniakiem są takie czynniki rokownicze, jak:

  • stan sprawności (według skali Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG),
  • poziom aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH),
  • lokalizacja ognisk przerzutowych.

Wymienione czynniki mają wpływ nie tylko na rokowania pacjenta w momencie rozpoznania, ale także są decydujące przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Postępy w terapii przeciwnowotworowej

Oceniając rokowania pacjentów i wyniki leczenia systemowego, wskazuje się, że nie są one zadowalające. Gdy jednak porówna się je z wynikami terapii systemowej stosowanej jeszcze dekadę temu, opartej najczęściej na lekach cytostatycznych, możemy mówić o przełomie w leczeniu chorych na ten nowotwór. Jeszcze 10-15 lat temu pacjent z rozpoznaniem zaawansowanego czerniaka żył zaledwie kilka miesięcy. Leczenie cytostatyczne wyniszczało organizm i sprawiało, że jakość życia chorego była bardzo zła. Gdy chemioterapia przestawała działać albo pojawiały się działania niepożądane, które zmuszały nas do jej odstawienia, pacjent mógł liczyć jedynie na leczenie paliatywne, ograniczające się do redukcji dolegliwości bólowych.

Dziś pacjenci chorujący na zaawansowanego, nieresekcyjnego czerniaka żyją znacznie dłużej niż 10 lat temu, a stosowane u nich personalizowane terapie systemowe nie powodują tak silnych działań niepożądanych, jak leczenie cytostatyczne. Nawet jeśli chory stosuje leczenie przez wiele lat, jest w stanie zachować dobrą jakość życia, która często pozwala mu na aktywność społeczną i zawodową.

Dobrze opracowany program lekowy B.59

Leczenie systemowe chorób nowotworowych nowoczesnymi terapiami farmakologicznymi w polskim systemie opieki zdrowotnej jest obecnie realizowane w ramach programów lekowych. Leczeniu chorych na zaawansowanego, nieoperacyjnego, przerzutowego czerniaka skóry i błon śluzowych jest dedykowany program lekowy B.59. Aktualnie jest on realizowany w ponad 30 ośrodkach w całym kraju. Dzięki dobremu ich rozlokowaniu, także pacjenci z mniejszych miejscowości mają możliwość leczenia w tym programie.

Program lekowy B.59 to jeden ze sztandarowych programów polskiej onkologii, nad którego zapisami pracowaliśmy przez wiele lat. Zależało nam nie tylko na dostępie pacjentów do nowoczesnych terapii lekowych, ale także na tym, aby przekazać w ręce klinicystów narzędzie, które pozwoli im leczyć czerniaka zgodnie z najnowszymi standardami światowych towarzystw naukowych oraz aktualną wiedzą medyczną. Program lekowy w swoich zapisach przewiduje różne sytuacje kliniczne i pozwala lekarzom dostosować model leczenia do aktualnego stanu pacjenta.

Elastyczne zapisy programu lekowego umożliwiają modyfikowanie terapii farmakologicznej i redukowanie dawki leków, gdy pojawiają się działania niepożądane. To bardzo ważne z punktu widzenia rokowań pacjenta, bo pozwala mu na kontynuowanie terapii z wykorzystaniem nowoczesnych leków, pomimo wystąpienia skutków ubocznych na pewnym jej etapie.

Program lekowy B.59 to także szeroki wybór terapii farmakologicznych. Umożliwia on stosowanie personalizowanych terapii, dopasowanych do tzw. paszportu diagnostycznego chorego. Co bardzo ważne, posiadanie takiego paszportu to już standard w postępowaniu diagnostycznym u pacjentów chorujących na czerniaka. Dzięki zmianom w dostępie do diagnostyki genetycznej, wszyscy pacjenci, u których diagnozujemy zaawansowanego czerniaka, otrzymują pełne jego rozpoznanie. Uwzględnia ono stopień zaawansowania, typ histopatologiczny oraz zmiany i zaburzenia genetyczne występujące w obrębie zmiany nowotworowej.

Standard postępowania terapeutycznego

Program lekowy B.59 zawiera praktycznie wszystkie terapie lekowe, które są obecnie standardem postępowania terapeutycznego w zaleceniach polskich, europejskich i światowych towarzystw naukowych. Oczywiście, wciąż pojawiają się nowe terapie, najczęściej dedykowane wąskiej grupie chorych, z określonymi mutacjami genetycznymi, które mamy nadzieję sukcesywnie wprowadzać do programu lekowego.

Obecnie program lekowy B.59 obejmuje dwie grupy leków: leki immunokompetentne oraz inhibitory BRAF i MEK. Spośród leków immunokompetentnych w ramach programu lekowego dostępne są niwolumab, pembrolizumab oraz ipilimumab. W przypadku leków ukierunkowanych molekularnie program lekowy B.59 gwarantuje dostęp do trzech połączeń inhibitorów BRAF/MEK: enkorafenibu i binimetynibu, dabrafenibu i trametynibu oraz wemurafenibu i kobimetynibu.

Potwierdzenie efektywności enkorafenibu i binimetynibu

Skuteczność stosowanych w programie lekowym terapii została potwierdzona w badaniach klinicznych, a leki te nie tylko efektywnie wydłużają życie pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym i nieresekcyjnym czerniakiem, ale także pozwalają zachować akceptowalną dla chorych jakość życia.

Skuteczność stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem potwierdzono w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym lekiem aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym, dwuczęściowym badaniu III fazy. Uczestniczyli w nim pacjenci z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji V600 E lub K, wykrytą w oznaczeniu BRAF.

W części pierwszej badania pacjenci byli randomizowani do otrzymywania: enkorafenibu 450 mg doustnie raz na dobę i binimetynibu 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 450), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (Enco 300) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (Vem).

W grupie pacjentów leczonych w schemacie Combo 450 mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca; Enco 300 — 7,1 miesiąca, a Vem — 6,2 miesiąca. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 63,0 proc. w przypadku Combo 450 w porównaniu z 50,5 proc. w przypadku Enco 300 i 40,3 proc. w przypadku Vem. W grupie pacjentów leczonych kombinacją enkorafenibu z binimetynibem mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w badaniu klinicznym wyniosła 14,9 miesiąca, mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) — 33,6 miesiąca. Odsetek 5-letnich OS w populacji ogólnej przyjmującej schemat enkorafenib z binimetynibem wyniósł 34,7 proc., w grupie pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej (LDH) było to 45,1 proc., natomiast w grupie pacjentów z małym obciążeniem nowotworu (tj. LDH ≤ GGN i < 3 narządy zajęte) odsetek 5-letnich OS wyniósł 47,7 proc.

Profil bezpieczeństwa inhibitorów BRAF i MEK

Działania niepożądane występujące w czasie stosowania inhibitorów BRAF i MEK można podzielić na kilka grup, w zależności od tego, którego zespołu narządów dotyczą. Najczęściej są to toksyczności skórne, związane ze występowaniem różnych zmian skórnych, fotototokosyczność czy działania niepożądane związane z pracą układu pokarmowego: biegunki, nudności, bóle brzucha, wymioty. Enkorafenib i binimetynib to kombinacja, która w praktyce wydaje się mieć najkorzystniejszy profil toksyczności. Działania niepożądane rzadko są przyczyną odstawienia terapii, jeśli występują, to najczęściej do ich opanowania wystarczająca jest redukcja dawki leków. Warto także zauważyć, że enkorafenib i binimetynib to terapia, której stosowanie niezwykle rzadko wiąże się z występowaniem wysokich gorączek. Ostatnie lata pokazały, że taka cecha terapii jest niezwykle ważna w praktyce i pozwala klinicystom sprawniej zarządzać terapią przeciwnowotworową. Nasze doświadczenia, związane z możliwością stosowania kombinacji enkorafenibu z binimetynibem od dwóch lat w programie lekowym B.59 pokazują, że jest to lek skuteczny, dobrze tolerowany przez pacjentów chorujących na zaawansowanego czerniaka.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Grupa Rx sp. z o.o. Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

W badaniu CMEK162B2301 (COLUMBUS) zastosowano skalę FACT-M, kwestionariusz EORTC QLQ-C30 oraz kwestionariusz EQ-5D-5L do oceny wyników leczenia przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PROs) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych w trakcie leczenia.

Definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT-M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z pozostałymi terapiami stosowanymi w badaniu. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10-procentowego definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 44,4 miesiąca przy HR wynoszącym 0,40.

Enkorafenib i binimetynib - korzyści dla chorych

Enkorafenib i binimetynib to kombinacja, która pozwala osiągnąć najlepsze wyniki leczenia zaawansowanego nieoperacyjnego i przerzutowego czerniaka spośród wszystkich dostępnych w programie lekowym B.59 kombinacji inhibitorów BRAF/MEK, w odniesieniu do mediany czasu przeżycia całkowitego oraz do mediany czasu przeżycia bez progresji choroby. Przypadki przedstawione przez klinicystów w tej publikacji pokazują wyjątkowy mechanizm działania kombinacji enkorafenibu z binimetynibem, który pozwala także ograniczać zmiany przerzutowe w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Enkorafenib i binimetynib to opcja terapeutyczna coraz częściej też wybierana w pierwszej linii leczenia zaawansowanego czerniaka u pacjentów z potwierdzoną obecnością mutacji V600 w genie BRAF. Szczególnie u chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym, dużą masą guza, u których klinicyści, wprowadzając tę kombinację leków, mają nadzieję na szybką poprawę stanu, w tym zmniejszenie zmiany nowotworowej i ograniczenie rozwoju choroby.

Enkorafenib i binimetynib to także kombinacja, która spośród dostępnych opcji terapeutycznych w programie lekowym B.59 charakteryzuje się najkorzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Toksyczność terapii może wpływać na jakość życia pacjentów, ale rzadko wiąże się z koniecznością odstawienia schematu terapeutycznego, częściej jest ograniczana poprzez modyfikację terapii w postaci zmiany dawkowania stosowanych leków.

Ocena skojarzenia wemurafenib i kobimetynib

Skuteczność terapii wemurafenibem i kobimetynibem oceniono w badaniach GO28141 (coBRIM) oraz NO25395 (BRIM7). W badaniu GO28141 mediana PFS wynosiła 12,3 miesiąca dla grupy pacjentów leczonych kombinacją wemurafenibu z kobimetynibem, w porównaniu z 7,2 miesiąca w grupie otrzymującej placebo z wemurafenibem.

Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) w grupie pacjentów leczonych kombinacją wemurafenibu z kobimetynibem wynosił 63,5 proc. w porównaniu z 43,6 proc. w grupie otrzymującej placebo i wemurafenib. Całkowity czas przeżycia pacjentów po 1 roku (75 proc.) i po dwóch latach (48 proc.) obserwacji był dłuższy w przypadku stosowania połączenia wemurafenibu z kobimetynibem w porównaniu z grupą leczoną placebo i wemurafenibem (odpowiednio 64 proc. i 38 proc.).

W grupie pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po leczeniu wemurafenibem, uzyskano 15 proc. obiektywnych odpowiedzi.

Wemurafenib i kobimetynib to najstarsza kombinacja inhibitorów BRAF i MEK dostępna w programie lekowym B.59. Z praktyki klinicznej wynika także, że jest to schemat najgorzej tolerowany przez pacjentów. Z badań rejestracyjnych wynika, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem tych leków są działania dotyczące układu pokarmowego, co przekłada się na nasze doświadczenia pochodzące z codziennej pracy z chorymi. Problemem pozostają także zmiany skórne, szczególnie pojawiające się na odsłoniętych częściach ciała.

Wyniki stosowania dabrafenibu z trametynibem

Skuteczność terapii dabrafenibem i trametynibem oceniono w badaniu MEK115306 (COMBI-d). W analizie przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32 proc. dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27 proc. dla monoterapii dabrafenibem.

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40 proc. w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33 proc. w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Z kolei u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej wskaźnik ten wyniósł 16 proc. w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14 proc. w grupie monoterapii dabrafenibem.

Kolejną oceną terapii kombinowanej dabrafenib i trametynib było badanie MEK116513 (COMBI-v). W analizie po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o ok. 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca). Z kolei wskaźnik przeżycia 5-letniego wyniósł 36 proc. dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23 proc. dla monoterapii wemurafenibem.

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46 proc. w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28 proc. w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Natomiast u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej wskaźnik ten wyniósł 16 proc. w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10 proc. w grupie monoterapii wemurafenibem.

Odnotowane spektrum efektów ubocznych kombinacji dabrafenibu z trametynibem

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w przypadku kombinacji dabrafenibu z trametynibem (zakwalifikowane jako bardzo częste) były: zapalenie części nosogardzieli, zmniejszony apetyt, bóle głowy, zawroty głowy, nadciśnienie, krwotok, kaszel, ból brzucha, nudności, zaparcia, biegunki, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, zaczerwienienie skóry, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, dreszcze, osłabienie, obrzęki obwodowe, gorączka, choroba grypopodobna.

Działania niepożądane zakwalifikowane jako częste to: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, brodawka łojotokowa, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia. Ponadto: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, obrzęk wokół oczu, zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych, duszności, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, trądzikowe zapalenie skóry, rogowacenie starcze, nocne poty, nadmierne rogowacenie, nadmierne pocenie się, pęknięcia skóry, nadwrażliwość na światło, zapalenie błony śluzowej twarzy, obrzęk twarzy.

Opisane w wynikach badania rejestracyjnego działania niepożądane częściowo przekładają się na praktykę kliniczną. Charakterystycznym powikłaniem dla połączenia dabrafenibu i trametynibu są gorączki, którym często towarzyszą dreszcze. Modyfikacja terapii w przypadku tego powikłania nie zawsze wiąże się z ustąpieniem gorączki. W przypadku występowania takiego powikłania klinicyści często posiłkują się niską dawką sterydów, a w sytuacji, kiedy gorączki są na tyle uciążliwe, że nie jest możliwe zachowanie ciągłości terapii, proponują choremu przejście na inną kombinację dostępną w programie lekowym.

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.