Inhibitor kinaz JAK1 i JAK2 redukuje aktywność zapalną w RZS

Oprac. Ewa Biernacka
opublikowano: 11-02-2019, 15:21

Są szanse na wprowadzenie do praktyki klinicznej barycytynibu w ramach programu lekowego „Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym”. Lek ten otwiera nowe możliwości w terapii RZS. Przedstawiamy istotne informacje na temat mechanizmu jego działania, skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Jak dotąd reumatolodzy nie są usatysfakcjonowani terapiami dla chorych na RZS, jakimi dysponują. U znacznego odsetka tych pacjentów występuje nietolerancja, jak i nieskuteczność klasycznych leków modyfikujących przebieg tej choroby (ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs). Jedno z badań pokazało, że ponad połowa chorych nie mogła kontynuować leczenia metotreksatem Zastosowana w jego miejsce sulfasalazyna, a następnie leflunomid także nie pozwoliły na kontynuację terapii. „Pomimo że leczenie tymi lekami prowadzimy od momentu rozpoznania, nie przynosi ono chorym wystarczająco dobrej jakości życia, nie znosi bólu, nie zmniejsza zmęczenia i postępującej niepełnosprawności, towarzyszących kilkuletniemu, a zwłaszcza wieloletniemu przebiegowi RZS” — mówi dr hab. n. med. Marzena Olesińska, prof. Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji.

Dr hab. n. med. Marzena Olesińska, prof. Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji
Zobacz więcej

Dr hab. n. med. Marzena Olesińska, prof. Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji

Armamentarium terapeutyczne

Podstawowym lekiem w terapii RZS pozostaje metotreksat (MTX). Jako alternatywne opcje leczenia tej choroby wytyczne kliniczne zalecają stosowanie leków biologicznych, jeżeli aktywność choroby pozostaje umiarkowana do ciężkiej, pomimo przyjmowania klasycznych syntetycznych (cs) DMARDs. Wśród leków biologicznych wymieniane są w rekomendacjach: inhibitory TNF-alfa, abatacept, tocilizumab, rytuksymab, tofacytynib. W terapii RZS o dużej aktywności w przypadku niepowodzenia co najmniej dwóch csDMARDs  eksperci kliniczni zalecają: etanercept, infliksymab, adalimumab, certolizumab, golimumab, tocilizumab, rytuksymab.

„Skoro w RZS nie mamy zbyt wielu leków do wyboru, te zaś, z których korzystamy, nie wystarczają do wieloletniego prowadzenia chorych, w wielu wypadkach nie mamy szans na skuteczne zahamowanie jej aktywności. Tymczasem wpływa ona na progresję radiologiczną i przyczynia się do szybkiego narastania niepełnosprawności. Dlatego poszukuje się takich terapii, które szybko i skutecznie opanowałyby stan zapalny, w celu jak najszybszego osiągnięcia niskiej aktywności choroby bądź jej remisji” — podkreśla dr hab. Marzena Olesińska.

Dotychczas lekarze, po stwierdzeniu nieskuteczności leku pierwszego rzutu, analizowali sytuację kliniczną chorego, rozważając, czy należy zmienić lek dotychczasowy, dodać inny modyfikujący, czy też (szczególnie w obecności złych czynników prognostycznych) dołączyć jakiś lek biologiczny. „Dziś zyskaliśmy opcję — lek z grupy inhibitorów kinaz JAK i to z nim łączymy nadzieję na poprawę leczenia RZS” — stwierdza reumatolog.

Innowacyjny mechanizm działania barycytynibu

Barycytynib (BAR) jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK1) i JAK2. „Kinazy janusowe to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które pobudzają ekspresję genów w komórce. Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Ten specyficzny bloker JAK1 i JAK2 kinazy hamuje tę kaskadę sygnałową, co skutkuje zahamowaniem rozwoju stanu zapalnego” — wyjaśnia dr hab. Marzena Olesińska.

Lek charakteryzuje się odmiennym mechanizmem terapeutycznym od biologicznych DMARDs, co może być istotne w przypadku chorych z przeciwwskazaniami do stosowania inhibitorów TNF-alfa (obecnych w aktualnym programie lekowym). Zastąpienie biologicznych DMARDs barycytynibem eliminuje ryzyko wystąpienia immunogenności i reakcji w miejscu podania.

Barycytynib jest lekiem w formie doustnej (to jedyny taki lek w obecnej terapii RZS), szybko absorbowanym, ponieważ szczyt stężenia w osoczu osiąga w czasie 1,5 godz. Zalecaną dawką jest 4 mg. Charakteryzuje się krótkim czasem półtrwania (12,5 godz.) w stosunku do leków biologicznych, wydalany jest głównie przez nerki. „Decyzję o jego podaniu podejmujemy wtedy, gdy dotychczasowe leczenie konwencjonalne lekami podstawowymi jest nieskuteczne — wówczas mamy do wyboru lek biologiczny lub inhibitory JAK kinazy” — wskazuje specjalistka.

Skuteczność barycytynibu - czego dowiodły badania kliniczne

Dane na temat skuteczności barycytynibu pochodzą z wielu badań klinicznych, prowadzonych na całym świecie, z udziałem ok. 3,5 tys. pacjentów z różnych populacji.

„Pierwsze z nich — RA BEGIN — obejmowało chorych z krótko trwającym RZS (do ok. pół roku), ze złymi czynnikami prognostycznymi, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki MTX i nie byli leczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs. W badaniu zastosowano MTX vs BAR 4 mg vs BAR+MTX” — omawia badanie dr hab. Marzena Olesińska.

Te trzy ramiona terapii oceniano w poszczególnych tygodniach na podstawie szybkości uzyskania niskiej aktywności choroby bądź remisji. „Udowodniono że BAR ma porównywalną skuteczność w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z MTX. Główny punkt końcowy: ACR20 (poprawa kliniczna i remisja choroby American College of Rheumatology 20% improvement) w 24. tygodniu: funkcjonowanie fizyczne, progresja widoczna w obrazie radiologicznym, niska aktywność choroby i remisja” — stwierdza reumatolog.

Drugie badanie kliniczne RA-BEAM oceniało terapię u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/— innymi klasycznymi DMARDs) i nie byli leczeni lekami biologicznymi.

„To randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy zaprojektowano w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa BAR w porównaniu z adalimumabem (ADA) wraz z placebo u pacjentów (1305) w wieku ≥18 lat z rozpoznanym aktywnym RZS (≥6 bolesnych stawów z 66 badanych; ≥6 obrzękniętych stawów z 68 badanych, poziom białka CRP ≥6 mg/l). W jednej grupie chorych zastosowano MTX, w drugiej MTX + BAR, w trzeciej ADA + MTX. Było to więc badanie head to head, porównujące skuteczność leczenia pacjentów MTX, BAR vs ADA. Kombinacja BAR + MTX okazała się w wielu przypadkach skuteczna. Udowodniono znamienną statystycznie wyższą skuteczność barycytynibu w leczeniu skojarzonym z MTX w porównaniu do połączenia MTX z ADA w zakresie odpowiedzi w 12. tygodniu, podobną częstość remisji, zahamowanie progresji radiologicznej w 24. i 52. tygodniu. Barycytynib + MTX wykazał wyższą odpowiedź na leczenie według ACR20 i ACR50 w porównaniu z MTX w 1. tygodniu leczenia” — relacjonuje ekspertka.

Główny punkt końcowy: ACR20 w 12. tygodniu: funkcjonowanie fizyczne, progresja widoczna w obrazie radiologicznym, niska aktywność choroby i remisja, poranna sztywność stawów. „Wskaźnik ACR20 nie był wprawdzie taki, jaki chcielibyśmy uzyskać, ale autorzy badania wskazują na statystycznie istotną różnicę w stosunku do grupy przyjmującej adalimumab. Ze względu na redukcję aktywności zapalnej, liczbę osiągniętych remisji, odpowiedź ACR w kolejnych tygodniach badania czy na ocenę progresji radiologicznej — możemy powiedzieć, że barycytynib jest lekiem skutecznie hamującym aktywność zapalną, a w efekcie dającym zahamowanie postępu RZS widoczne w badaniu radiologicznym. W wielu przypadkach wyniki są porównywalne do wyników leczenia adalimumabem, a niektóre wskaźniki świadczą o lepszej skuteczności BAR” — mówi dr hab. Marzena Olesińska.

Wyniki analizy skuteczności w porównaniu terapii BAR+MTX vs ADA+MTX wykazały istotne statystycznie różnice na korzyść ocenianego leku w przypadku populacji ogólnej badania w zakresie punktów końcowych, dotyczących m.in.: niskiej aktywności choroby wyrażonej w skalach  SDAI, DAS28-CRP, CDAI po 12. i 52. tyg. oraz jakości życia, ocenianej według kwestionariusza HAQ-DI. W przypadku tego ostatniego istotną statystycznie poprawę o ≥0,22 pkt zaobserwowano po 24 tyg. i po 52 tyg., zaś poprawę o ≥0,30 pkt po 24 tyg. W zakresie oceny profilu bezpieczeństwa w badaniu RA-BEAM odnotowano istotne statystycznie różnice na niekorzyść BAR+MTX w porównaniu z ADA+MTX w punktach końcowych.

Więcej danych na temat bezpieczeństwa leku

Później przeprowadzone badanie RA-BEYOND przyniosło najwięcej informacji na temat bezpieczeństwa nowych leków. Dzięki niemu możliwe było przeprowadzenie długookresowej oceny skuteczności połączenia BAR+MTX, stosowanego pierwotnie u chorych w ramach badania RA-BEAM.

„Wyniki wskazują na utrzymywanie się na zbliżonym poziomie odpowiedzi na leczenie oraz poprawy jakości życia u chorych poddanych terapii BAR+MTX w badaniu RA-BEAM (52 tygodnie) w porównaniu z kilkuletnim okresem obserwacji (148 tygodni w badaniu RA-BEYOND). Niska aktywność choroby (skale: DAS28-CRP, SDAI oraz DAS28-OB) utrzymywała się odpowiednio u ok. 65 proc., 70 proc. oraz 38 proc. chorych. Klinicznie istotna poprawa w ocenie niepełnosprawności według wskaźnika HAQ-DI (ocena jakości życia) wynosiła ok. 77 proc. po 96. tygodniach trwania badania” — zaprezentowała dane z badania dr hab. Marzena Olesińska.

Już w pierwszych dwóch tygodniach odnotowano istotną poprawę samopoczucia chorych, redukcję wskaźników aktywności zapalnej. Ocena lekarza była zgodna z poczuciem chorych dotyczącym zmniejszenia zmęczenia i potwierdzała jego statystycznie istotną redukcję.

Barycytynib wykazuje niewiele działań niepożądanych. W podziale na bardzo częste, częste i niezbyt częste, wymienia się wśród zakażeń i zarażeń pasożytniczych: bardzo częste zakażenia górnych dróg oddechowych oraz często występujące: półpasiec, opryszczkę, zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit, zakażenia dróg moczowych, zapalenia płuc.

„Wśród zaburzeń krwi i układu chłonnego zaobserwowano częstą trombocytozę, niezbyt częstą neutropenię. Nie należy kontynuować terapii, jeśli bezwzględna liczba limfocytów wynosi poniżej 0,5 x 10 do potęgi 9 cells/l, a bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1 x 109 cells/l oraz przy stężeniu hemoglobiny poniżej 8 g/dl, GFR poniżej 30 ml/min. Wśród zaburzeń metabolicznych i odżywiania bardzo często występuje hipercholesterolemia, a niezbyt często hipertriglicerydemia. Zaburzenia żołądka i jelit występują w postaci częstych nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych to częste zwiększenie aktywności ALAT ≥3 razy oraz niezbyt częste zwiększenie aktywności AspAT ≥3 razy górnej granicy normy. Istnieją możliwości wystąpienia: trądziku, przyrostu masy ciała, zwiększonej aktywność fosfokinazy kreatynowej ≥5 razy górna granica normy” — zwraca uwagę dr hab. Marzena Olesińska.

Zagrożenie zakażeniami jako działanie niepożądane terapii barycytynibem trzeba potraktować poważnie. Dlatego do leczenia BAR należy kwalifikować chorych niezagrożonych ryzykiem infekcji (przed włączeniem barycytynibu można wykonać skryning HBV, podjąć terapię przeciwgruźliczą u osób z uprzednio leczonym utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy). Należy też zwrócić baczną uwagę na parametry hematologiczne, na wpływ BAR na zaburzenia lipidowe i na funkcję wątroby. „W trakcie leczenia i w przerwach w terapii barycytynibem powinno się zwracać uwagę na profil lipidów (ocena ok. 12. tygodnia od rozpoczęcia terapii), monitorować ich poziom (postępowanie zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi hiperlipidemii), pilnować objawów i wskaźników uszkodzenia polekowego nerek i wątroby” — podkreśla reumatolog.

Dawkowanie barycytynibu i przeciwwskazania

Rekomendowana dawka leku to 4 mg dziennie. „Dawka 2 mg/dz. zalecana jest u pacjentów po 75. roku życia oraz u chorych z upośledzoną funkcją nerek, z nawracającymi infekcjami bądź u tych, u których osiągnęliśmy cel terapeutyczny, ale uważamy, że należy zastosować terapię podtrzymującą BAR” — wskazuje specjalistka.

Są dwa przeciwwskazania do podawania barycytynibu: nadwrażliwość na substancję czynną bądź składniki preparatu oraz ciąża. Kobiety leczone BAR powinny stosować antykoncepcję do jednego tygodnia po zakończeniu terapii.

Reasumując: w badaniach klinicznych barycytynibu (selektywnego, odwracalnego inhibitora JAK1 i JAK2, modulującego stan zapalny w RZS u pacjentów z aktywnością choroby od umiarkowanej do ciężkiej, z niewystarczającą odpowiedzią na csDMARDs lub nietolerujących ich) wykazano znamienną statystycznie poprawę w porównaniu z ADA w leczeniu skojarzonym z MTX. Szybka i długotrwała poprawa następowała już od 1. tygodnia stosowania leku w zakresie wielu parametrów jakości życia, przede wszystkim sprawności, bólu i zmęczenia. Po przebadaniu przeszło 3,5 tys. pacjentów pod kątem korzyść vs ryzyko uzyskano dobry efekt barycytynibu. Czas do rozpoczęcia działania leku u chorych był krótki we wszystkich pomiarach. Terapia barycytynibem w monoterapii lub w skojarzeniu z csDMARDS skutkowała poprawą funkcji fizycznych (kwestionariusz HAQ-DI), odczuwania bólu (skala VAS), zmniejszała nasilenie porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i z ADA. U wszystkich chorych osiągnięto poprawę jakości życia i zmniejszenie zmęczenia (functional assessment of chronic illness therapy fatigue scale, FACIT-F).


Na podstawie wykładu dr hab. n. med. Marzeny Olesińskiej, prof. nadzw. NIGRI: „Olumiant — nowa bezpieczna terapia w RZS”, wygłoszonego na VI Ogólnopolskiej Konferencji „Choroby reumatyczne w praktyce lekarskiej”.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Oprac. Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.