Immunoterapia - przełom w leczeniu nowotworów

Rozmawiała Ewa Biernacka
opublikowano: 05-12-2018, 08:58

Znajomość podłoża molekularnego immunoterapii doprowadziła do wykorzystania mechanizmów układu odpornościowego w terapii nowotworów. O szczegółach tego przełomu w leczeniu onkologicznym mówi dr n. med. Tomasz Stokłosa.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Immunoterapię w połączeniu z farmakogenomiką uważa się obecnie za najbardziej obiecujące dziedziny badań w onkologii. Dlaczego?

Dr n. med. Tomasz Stokłosa, Zakład Immunologii WUM
Zobacz więcej

Dr n. med. Tomasz Stokłosa, Zakład Immunologii WUM

Immunoterapia nowotworów to Święty Graal w medycynie, poszukiwany od ponad 100 lat. Zaczęło się od toksyny Williama Coleya, nadsącza hodowli bakteryjnej wstrzykiwanego do guza i powodującego remisję choroby. Później odkrywano kolejne cytokiny, kandydujące do skutecznej walki z rakiem, w latach 80. i 90. XX wieku podejmowano próby z interferonami, z IL-1, IL-12, IL-15. Wniosek z tych badań był jeden — nie da się wyleczyć pacjenta z nowotworu jedną interleukiną czy jedną cytokiną.

Entuzjazm poszukiwań udzielił się także naszemu laboratorium — w badaniach przedklinicznych byliśmy jednymi z pionierów. Profesorowie Marek Jakóbisiak, Witold Lasek i Jakub Gołąb wraz ze mną badali szczepionki z wykorzystaniem komórek dendrytycznych, czyli komórek prezentujących antygen. Siedem lat temu badania nad tymi komórkami przyniosły Nagrodę Nobla Ralphowi Steinmanowi. Walcząc z rakiem trzustki u samego siebie, stosował eksperymentalną terapię m.in. ipilimumabem — przeciwciałem, które w tym roku przyniosło Nagrodę Nobla Jamesowi P. Allisonowi.

Szczepionka z komórek dendrytycznych, owoc bardziej zaawansowanego i złożonego podejścia — budzenia układu odpornościowego za pomocą podawania wyhodowanych in vitro (z komórek macierzystych pacjenta) komórek dendrytycznych — zawiodła. Dziesiątki badań klinicznych nie dały sukcesu klinicznego. Zarejestrowano jeden preparat w terapii raka prostaty, nieznacznie przedłużający życie chorych z przerzutową jego postacią. Immunoterapia nowotworów powracała przez lata jako temat fascynujący badaczy, aż zdarzyła się niespodzianka, wynikająca z odkrycia różnicy między walką układu odpornościowego z patogenami a walką z nowotworem.

Nowotwór uruchamia inne mechanizmy w układzie odpornościowym niż ostra infekcja jakimś patogenem?

Ponieważ nowotwór rozwija się z naszych własnych komórek i rośnie powoli przez miesiące czy lata, układ odpornościowy nie dostaje jasnego sygnału o niebezpieczeństwie, a wręcz przechodzi w stan tolerancji. O ile znakomicie sobie radzi z atakującymi nas infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi i in., eliminując setki tysięcy patogenów, o tyle w procesie nowotworowym dochodzi do darwinowskiej selekcji komórek nowotworowych na rzecz tych, które najlepiej potrafią oszukiwać układ odpornościowy. Nie tylko unikają one mechanizmu programowanej śmierci, stają się odporne na hamujące sygnały z otoczenia, ale też uczą się, jak przechytrzyć układ odpornościowy, by ich nie atakował. Te ich metody inspirowały wspomnianego już Jamesa P. Allisona i Tasuko Honjo, odkrywców dwóch cząsteczek, „przycisków hamulca” na komórkach układu odpornościowego. 

Czym są te hamulce?

Układ odpornościowy, rozwijając odpowiedź przeciwko patogenowi, gdy znajdzie cel — obce białko, kawałek białka na komórkach skażonych wirusem lub białko bakteryjne — przechodzi do ataku. W przypadku procesu nowotworowego komórki nowotworowe uczą się unikać tego ataku. Gdy limfocyt zbliża się do komórki nowotworowej, ona selektywnie pobudza przycisk OFF, używając kluczyka, który uruchamia ten hamulec (jest to białko powierzchniowe, zwane ligandem). A teraz wyobraźmy sobie wygasającą infekcję wirusową, gdy organizm poradził sobie z komórkami zakażonymi wirusem i musi coś zrobić z milionami limfocytów, które walczyły z grypą, tj. wyłączyć je. Tego mechanizmu komórka nowotworowa używa zaś jako środka przeciwko układowi odpornościowemu.

Przeciwciała, które stały się przełomem w immunoterapii nowotworów, zapewniają wyłączenie tego hamulca. Choćby komórka nowotworowa miała kluczyk, ale nie ma jak go włożyć do zamka, jest on bowiem zablokowany przez przeciwciało. Czy to przez ipilimumab, który dał sensacyjne wyniki w przerzutowym czerniaku, czy niwolumab przeciwko cząsteczce PD-1. Są też przeciwciała blokujące kluczyk! Czyli możemy albo blokować przycisk OFF (hamulec na limfocycie), albo kluczyk na komórce nowotworowej (czyli ligand dla hamulca), wykorzystując fizjologiczny mechanizm do odblokowania uśpionego przez nowotwór układu odpornościowego. Celowo nie używam terminu: immune checkpoint inhibitors — inhibitory punktów kontrolnych, ponieważ punkty kontrolne co do funkcji są raczej hamulcami — brakes. Zablokowane przez przeciwciała hamulce nie pozwalają nowotworowi blokować limfocytu. 

Czy ten mechanizm działa w przypadku wszystkich nowotworów?

Terapia takimi przeciwciałami w niektórych typach nowotworów działa spektakularnie, w niektórych prawie nie działa. Dzieje się tak, ponieważ pierwszym warunkiem skuteczności leku jest odblokowanie limfocytów, ale drugim — rozpoznawanie przez komórki układu odpornościowego komórki nowotworowej jako czegoś obcego, wymagającego zniszczenia. I tu kluczowa okazuje się liczba mutacji (zmian w genomie) w komórkach nowotworowych, przekładająca się na zmienione białka, których fragmenty pojawiają się na ich powierzchni.

Nowotwory z dużą liczbą mutacji (tzw. gorące) działają na układ odpornościowy jak płachta na byka zmienionymi białkami, a raczej ich fragmentami, czyli peptydami, w których pojawiają się nowe aminokwasy (tzw. neoantygeny). Te bez mutacji (zimne) są dla układu odpornościowego niewidoczne, nawet jeśli za pomocą przeciwciał nie pozwolimy nowotworowi zahamować limfocytów. Dlatego mamy bardzo wysoki odsetek odpowiedzi i długie przeżycia w nowotworach z dużą liczbą mutacji. Takim nowotworem jest czerniak, bo powstaje głównie przez uszkodzenie DNA na skutek promieniowania ultrafioletowego, a uszkodzenie DNA oznacza właśnie duży poziom mutacji. Większość przypadków raka płuca jest na tle palenia tytoniu, czyli kancerogenów, nowotwór ten ma więc dużo mutacji.

I nie ma na to rady?

Przeciwnie — jest furtka dająca szansę pomocy pacjentom przy użyciu nowoczesnej farmakogenomiki. Historia każdego nowotworu, tak jak historia każdego pacjenta, jest bowiem inna. Zaawansowane badania genetyczne badają nie jeden czy dwa geny, ale cały genom lub interesujący nas fragment, setki i tysiące genów — przy użyciu technologii sekwencjonowania następnej generacji (Next Generation Sequencing, NGS). Pozwala ona ocenić, czy dany nowotwór ma dużo mutacji, czy mało. Badania te są robione w przypadku, gdy jest wskazanie do podania choremu jednego z przeciwciał odblokowujących układ odpornościowy. Jest to pierwsze wskazanie tzw. agnostyczne, czyli to przeciwciało można zastosować u każdego chorego z dowolnym nowotworem, jeżeli tylko mamy dowód na to, że jest on niestabilny genetycznie — ma dużą liczbę mutacji. Lekarz może więc dać takie przeciwciało (np. pembrolizumab) choremu z każdym nowotworem, jeżeli tylko na podstawie badania genetycznego ma przesłanki do stwierdzenia, że nowotwór ma wiele mutacji, i nie ma innych przeciwwskazań. 

Jak się zdobywa tę przesłankę?

Możemy wyliczyć przy użyciu technologii NGS średnią liczbę mutacji na 1 mln par zasad. Są nowotwory, w których średnia liczba mutacji na 1 mln par zasad przekracza 100, i takie, w których nie przekracza 10. Nie każda mutacja przekłada się na nowe zmienione białko — peptyd, będący dla układu odpornościowego „płachtą na byka”. Gdy nowotwór ma ponad 100 mutacji na 1 mln par zasad, to prawdopodobieństwo, że jakaś mutacja trafi w gen kodujący białko i zmieni w nim jakiś aminokwas, jest bardzo duże. Ggdy ma mniej niż 10 mutacji na 1 mln par zasad, prawdopodobieństwo to jest ponaddziesięciokrotnie mniejsze. Nowotwory „gorące” (100-200 i więcej mutacji) dają szansę, że układ odpornościowy na skutek zmiany genetycznej dostanie tę „czerwoną płachtę” i, jak tylko go odblokujemy, rozpozna ją.

Ale uwaga, nawet w grupie cold, w której średnio w nowotworze jest mniej niż 10 mutacji na 1 mln par zasad, może się znaleźć 1 nowotwór na 100, który u pacjenta będzie tym wyjątkiem! Przykładami takich nowotworów z grupy zimnych są ostre białaczki, mięsaki oraz glejaki. W tych nowotworach, pomimo wielu dużych badań z inhibitorami punktów kontrolnych (tych przeciwciał), wyniki okazały się rozczarowujące. Ale są opisane przypadki chorych, m.in. z takimi nowotworami (mieliśmy również takich chorych w naszych badaniach), u których z powodu takiej, a nie innej genetycznej historii nowotworu wystąpiło zjawisko niestabilności genomowej, skutkujące wysokim poziomem mutacji. To daje szanse takim chorym na odniesienie korzyści z terapii przeciwciałami odblokowującymi układ odpornościowy.

Czy statystyki potwierdzają takie efekty?

W przerzutowym raku płuca, który zabija ponad milion ludzi rocznie na całym świecie, przed wprowadzeniem niwolumabu 5-letnie przeżycie pacjentów dotyczyło mniej niż 5 proc., dziś sięga 20 proc. Udaje więc się nam uratować prawie cztery razy więcej pacjentów z tym nowotworem. Ale nadal 80 proc. jest poza zasięgiem skuteczności najbardziej zaawansowanych terapii, nawet wspartych nowoczesnymi technologiami genetycznymi. Jest jeszcze dużo do zrobienia.

O kim mowa
Dr n. med. Tomasz Stokłosa jest adiunktem w Zakładzie Immunologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Jego zainteresowania naukowe dotyczą badań nad molekularnymi mechanizmami lekooporności w nowotworach z wykorzystaniem najnowszych technik genetycznych.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Rozmawiała Ewa Biernacka

Najważniejsze dzisiaj
Puls Medycyny
Onkologia / Immunoterapia - przełom w leczeniu nowotworów
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.