Hydroksychlorochina w leczeniu COVID-19

Monika Majewska, konsultacja merytoryczna: prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak
opublikowano: 14-04-2020, 10:33

Hydroksychlorochina to lek, który jest stosowany w  leczeniu m.in. reumatoidalnego zapalenia stawów czy tocznia rumieniowatego. Najnowsze badania wskazują, że hydroksychlorochina – podobnie jak chlorochina – może być wykorzystywana w terapii COVID-19, czyli choroby wywołanej przez koronawirusa SARS-CoV-2. Naukowcy wykazują, że lek ten może być silniejszy i bezpieczniejszy niż chlorochina.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Hydroksychlorochina jest 4-aminochinoliną o działaniu immunosupresyjnym, przeciwutleniającym i przeciwmalarycznym.1 Ma więc podobne właściwości do chlorochiny, której jest pochodną.1 W badaniach in vitro, a następnie w badaniach klinicznych wykazano, że chlorochina może być pomocna w leczeniu COVID-19. Doprowadziło to w Chinach do włączenia tego leku do zaleceń dotyczących zapobiegania i leczenia choroby wywołanej przez koronawirusa SARS-CoV-2. Taką decyzję podjęto również w Polsce. 13 marca 2020 r. prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych wydał pozytywną decyzję  w sprawie zmiany do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla produktu leczniczego Arechin (Chloroquini phosphas), polegającą na dodaniu nowego wskazania terapeutycznego: "Leczenie wspomagające w zakażeniach koronawirusami typu beta takimi jak SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2".

W ostatnim czasie coraz częściej pojawiają się doniesienia, że skuteczna w leczeniu COVID-19 może być także hydroksychlorochina, przy czym z badań wynika, że wykazuje ona większą siłę działania przeciwko SARS-CoV-2 niż chlorochina i jest od niej bezpieczniejsza.

Hydroksychlorochina - wskazania do stosowania

Obecnie hydroksychlorochina najczęściej jest stosowana jako środek przeciwreumatologiczny w toczniu rumieniowatym układowym i reumatoidalnym zapaleniu stawów.1

Hydroksychlorochina "silniejsza niż chlorochina w hamowaniu SARS-CoV-2 in vitro"

Chińscy naukowcy z Peking University Third Hospital oraz National Institute for Viral Disease Control and Prevention w badaniu, którego wyniki opublikowano w bazie PubMed [wydanie elektroniczne przed papierowym - przyp. red], wykazali, że „hydroksychlorochina ma ten sam mechanizm działania co chlorochina, ale jej bardziej tolerowany profil bezpieczeństwa sprawia, że ​​jest preferowanym lekiem w leczeniu malarii i chorób autoimmunologicznych". Sugerują także, że "działanie immunomodulujące hydroksychlorochiny może być również przydatne w kontrolowaniu wzrostu wytwarzania cytokin, który występuje w późnej fazie u krytycznie chorych pacjentów zakażonych SARS-CoV-2". Jednocześnie podkreślają, że "obecnie nie ma dowodów na poparcie stosowania hydroksychlorochiny w zakażeniu SARS-CoV-2".

Naukowcy zbadali aktywność farmakologiczną chlorochiny i hydroksychlorochiny przy użyciu linii komórek Vero zakażonych SARS-CoV-2. Fizjologiczne modele farmakokinetyczne (PBPK) zostały wdrożone dla obu leków osobno poprzez zintegrowanie ich danych in vitro. Za pomocą modeli PBPK symulowano stężenia hydroksychlorochiny w płynie płucnym w pięciu różnych schematach dawkowania, tak aby zbadać najbardziej skuteczny schemat, biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa leku.2

Badacze stwierdzili, że "hydroksychlorochina jest silniejsza niż chlorochina in vitro". Na podstawie modeli farmakokinetycznych naukowcy ustalili także proponowane dawkowanie leku w przypadku leczenia zakażenia SARS-CoV-2. Zalecana dawka nasycająca to 400 mg siarczanu hydroksychlorochiny podawana doustnie dwa razy dziennie. Następnie należy podawać dawkę podtrzymującą - 200 mg dwa razy dziennie przez 4 dni.2

Hydroksychlorochina - problemem jest optymalna dawka w przypadku SARS-CoV-2

Skuteczność hydroksychlorochiny w leczeniu COVID-19 postanowili zbadać także francuscy naukowcy, których wyniki badań na hodowlach komórkowych ukazały się na łamach "International Journal of Antimicrobial Agents" [obecnie artykuł naukowy jest w wersji corrected proof - przyp. red.]. W większości pokrywają się one z wynikami wspomnianych chińskich naukowców.

"Dla nas aktywność hydroksychlorochiny na wirusach jest prawdopodobnie taka sama jak chlorochiny, ponieważ mechanizm działania tych dwóch cząsteczek jest identyczny. Jesteśmy przyzwyczajeni do przepisywania na długie okresy hydroksychlorochiny, dlatego lek ten byłby naszym pierwszym wyborem w leczeniu SARS-CoV-2" - argumentują francuscy badacze i dodają, że "w celu optymalnego leczenia może być konieczne podanie dawki nasycającej, a następnie dawki podtrzymującej". Jednak "optymalna dawka w przypadku SARS-CoV-2 to problem, który będzie wymagał oceny w najbliższych dniach" - podkreślają naukowcy.3

Hydroksychlorochina "jest istotnie związana z zanikiem wiremii u pacjentów z COVID-19"

Naukowcy z poprzedniego zespołu badawczego, ale tym razem w powiększonym składzie, przeprowadzili kolejne badanie, tym razem z udziałem chorych z potwierdzoną chorobą COVID-19 [obecnie artykuł naukowy jest w wersji journal pre-proof - przyp. red.]. Badanym codziennie przez 16 dni podawano 600 mg hydroksychlorochiny. W zależności od stanu klinicznego do leczenia dodawano azitromycynę (500 mg pierwszego dnia, a następnie 250 mg na dobę przez kolejne cztery dni).4

Zastosowane leczenie przyczyniło się do zmniejszenia miana SARS-CoV-2 w ciągu 6 dniu od podania leku. Krótszy był także średni czas nosicielstwa wirusa niż u pacjentów nieleczonych. Dodatkowo zaobserwowano, że dodanie azitromycyny do hydroksychlorochiny poprawiła skuteczność tego ostatniego leku w eliminacji SARS-CoV-2.4 Wyniki badania dotyczą 36 pacjentów (20 chorych leczonych hydroksychlorochiną i 16 pacjentów z grupy kontrolnej).4 Naukowcy podkreślają jednak, że "pomimo niewielkiej liczebności próby, nasze badanie pokazuje, że leczenie hydroksychlorochiną jest istotnie związane ze zmniejszeniem lub zanikiem wiremii u pacjentów z COVID-19, a jej działanie jest wzmocnione przez azitromycynę".

Hydroksychlorochina - nie ma wystarczających dowodów na jej skuteczność w leczeniu COVID-19

Wyniki badań francuskich badaczy skomentowano w wytycznych dla dorosłych z potwierdzoną chorobą COVID-19 w Belgii. Zwrócono uwagę, że wyniki tych badań mają "kilka głównych ograniczeń", co "czyni te obserwacje raczej słabymi".5

Zdaniem autorów belgijskich wytycznych "obecne dowody nie sugerują przełożenia aktywności (hydroksy) chlorochiny in vitro na istotne wyniki klinicznie. Wiele wcześniejszych badań klinicznych z wykorzystaniem tych związków w innych infekcjach wirusowych wykazało rozczarowujące wyniki. Oczekuje się z niecierpliwością na wyniki trwających badań klinicznych nad skutecznością chlorochiny/hydroksychlorochiny w leczeniu SARS-CoV-2, zanim zostaną wydane MOCNE zalecenia dotyczące stosowania tych leków przeciw wirusowi" - podkreślają autorzy belgijskich wytycznych.

Dodają także, pod jakimi warunkami można stosować hydroksychlorochinę w leczeniu COVID-19.5

"Nie można na tym etapie zalecać ambulatoryjnego stosowania hydroksychlorochiny u pacjentów z łagodną postacią COVID-19, zagrożonymi powikłaniami (ryzyko toksyczności w porównaniu z niepewną korzyścią). Można to [stosowanie hydroksychlorochiny - przyp. red.] rozważyć TYLKO po dokładnej ocenie na oddziale ratunkowym, preferencyjnie w ramach badania klinicznego, i pod warunkiem, że szpital zorganizuje ścisłą i dobrze zorganizowaną obserwację i zapewni pacjentowi całkowity przebieg leczenia" - zaznaczono.

W wytycznych określono także schemat dawkowania i czas trwania terapii hydroksychlorochiną.5

"Na podstawie symulacji farmakokinetycznych zalecane dawkowanie siarczanu hydroksychlorochiny wynosi 400 mg w dniu pierwszym dniu, a następnie 200 mg w 2-5 dniu leczenia. Ze względu na długi okres eliminacji (32–50 dni), czas leczenia nie powinien przekraczać 5 dni, aby uniknąć kumulacji stężeń hydroksychlorochiny w osoczu i tkankach oraz związanego z tym zwiększonego ryzyka toksyczności, a także dlatego, że nie ma dowodów in vitro na to, że dłuższa terapia poprawia aktywność leku".

Warto jednak zaznaczyć, że polscy eksperci przestrzegają przed prostą ekstrapolacją wyników badań dotyczących chlorochiny na jej pochodną - hydroksychlorochinę. W ostatnio opublikowanym stanowisku dwóch komitetów naukowych Polskiej Akademii Nauk i czterech polskich towarzystw naukowych stwierdzają:6

"W przypadku fosforanu chlorochiny dopuszczonego do obrotu w nowym wskazaniu, czyli leczeniu wspomagającym zakażeń koronawirusami, z przyczyn oczywistych nie było możliwości przeprowadzenia odpowiednich badań, zgodnych z wymogami medycyny opartej na faktach (evidence based medicine – EBM). Nie powinno się też, co do zasady, ekstrapolować tych danych i wskazania automatycznie na hydroksychlorochinę, chociaż dostępna literatura wskazuje na podobne działanie obu leków. (…) Długi czas obecności chlorochiny na rynku, dobrze poznany profil bezpieczeństwa i skuteczności w długoterminowej obserwacji w warunkach rzeczywistych w innych wskazaniach oraz brak alternatywnych terapii w leczeniu COVID-19 i brak możliwości szybkiego ich wprowadzenia przy doniesieniach o skuteczności w leczeniu zakażeń wywołanych przez SARS-CoV-2 uzasadnia podejmowanie leczenia preparatami chlorochiny przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności".

W podobnym tonie co autorzy belgijskich wytycznych wypowiadają się przedstawiciele amerykańskiej Agencji Żywności i Leków, FDA (Food and Drug Administration), która wydała zezwolenie na stosowanie hydroksychlorochiny, a także chlorochiny, w celu leczenia chorych na COVID-19, ale pod pewnymi obwarowaniami. Hydroksychlorochinę można stosować tylko:7

  • u hospitalizowanych dorosłych i młodzieży (waga ≥50 kg) chorych na COVID-19,
  • w przypadkach nagłych (Emergency Use Authorization - EUA),
  • u pacjentów z COVID-19, dla których badanie kliniczne jest niedostępne lub udział w nim jest niemożliwy.

Denise Hinton, główny naukowiec FDA, w swoim oświadczeniu wyjaśnia, że "fosforan chlorochiny i siarczan hydroksychlorochiny nie są zatwierdzone przez FDA do leczenia COVID-19. Niektóre wersje fosforanu chlorochiny są zatwierdzone przez FDA do innych wskazań (...) Kilka wersji hydroksychlorochiny jest zatwierdzonych przez FDA do profilaktyki i leczenia malarii, leczenia tocznia rumieniowatego i reumatoidalnego zapalenia stawów. Profil bezpieczeństwa tych leków był badany tylko dla wskazań zatwierdzonych przez FDA, a nie dla COVID-19" - czytamy w dokumencie FDA.

"W oparciu o ograniczone badania in vitro i niepotwierdzone dane kliniczne, obecnie zaleca się fosforan chlorochiny i siarczan hydroksychlorochiny w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w kilku krajach. (...) FDA zachęca do prowadzenia i udziału w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych, które mogą dostarczyć dowodów dotyczących skuteczności tych produktów w leczeniu COVID-19. FDA wydaje niniejszy EUA w celu ułatwienia dostępności fosforanu chlorochiny i siarczanu hydroksychlorochiny podczas pandemii COVID-19 w celu leczenia pacjentów, dla których badanie kliniczne jest niedostępne lub udział w nim jest niemożliwy" - podsumowuje Denise Hinton.

Hydroksychlorochina - badania Sermo

Mimo niewystarczających dowodów na skuteczność hydroksychlorochiny w leczeniu COVID-19, lek ten jest jednym z najczęściej stosowanych przez lekarzy zajmujących się leczeniem pacjentów z chorobą wywołaną przez koronawirusa SARS-COV-2.

Takie są wyniki zbiorczej analizy firmy Sermo, która świadczy usługi z zakresu badań opinii publicznej dla sektora medycznego oraz platforma społeczna przeznaczona dla lekarzy. Opublikowała ona wyniki badania nad COVID-19 prowadzone przez ponad 6200 lekarzy w 30 państwach. Dane obejmują obecnie dostępne opcje leczenia i profilaktyki, czas do szczytowej fazy epidemii, wybory etyczne, skuteczność działań rządowych i wiele więcej.8

Z raportu Sermo wynika, że trzy leki najczęściej przepisywane przez lekarzy zajmujących się leczeniem pacjentów z COVID-19 to leki:7

  • przeciwbólowe (56 proc.),
  • azytromycyna (41 proc.),
  • hydroksychlorochina (33 proc.).

Procentowy udział stosowania hydroksychlorochiny wśród lekarzy zajmujących się leczeniem COVID-19 wygląda następująco: Hiszpania 72 proc., Włochy 49 proc., Brazylia 41 proc., Meksyk 39 proc., Francja 28 proc., Stany Zjednoczone 23 proc., Niemcy 17 proc., Kanada 16 proc., Wielka Brytania 13 proc., Japonia 7 proc.8

Spośród 15 opcji leczenia, głównie hydroksychlorochina była wybierana jako najbardziej skuteczna opcja leczenia wśród lekarzy zajmujących się leczeniem COVID-19 (37 proc. z tej grupy lekarzy).8

Dwa najpopularniejsze protokoły leczenia hydroksychlorochiną obejmowały:8

  • podanie 400 mg dwa razy dziennie pierwszego dnia terapii; 400 mg dziennie przez pięć kolejnych dni (38 proc.),
  • podanie 400 mg dwa razy dziennie pierwszego dnia terapii; 200 mg dwa razy dziennie przez cztery kolejne dni (26 proc.).

Poza granicami Stanów Zjednoczonych hydroksychlorochina była stosowana u pacjentów z rozpoznaną chorobą, którzy wykazywali objawy od umiarkowanych do poważnych. Z kolei w USA lek był najczęściej stosowany u osób zakażonych z grupy wysokiego ryzyka.8

Na świecie 19 proc. lekarzy przepisywało hydroksychlorochinę zakażonym pacjentom lub stosowało lek jako profilaktykę u osób z grupy wysokiego ryzyka. 8 proc. lekarzy zapisywało lek osobom z grupy niskiego ryzyka.8

Hydroksychlorochina - nie należy jej zażywać "bez wskazań lekarskich, na własną rękę"

Prof. dr hab. n. med. Marek Brzosko, prezes Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego, konsultant krajowy w dziedzinie reumatologii, wspólnie z dr. n. med. Marcinem Stajszczykiem, przewodniczącym Komisji ds. Polityki Zdrowotnej i Programów Lekowych Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego, zajęli wspólne stanowisko dotyczące zasad preskrypcji chlorochiny (Arechin) i hydroksychlorochiny (Plaquenil) w schorzeniach reumatologicznych w okresie pandemii COVID-19.

Podkreślają w nim, że "nieuzasadniona preskrypcja obu leków bez wskazań medycznych ponownie może spowodować ich brak dla chorych".9 Zaznaczają także, że pacjenci nie powinni zażywać chlorochiny i hydroksychlorochiny bez wskazań lekarskich na własną rękę, bo może ich to narazić na groźne powikłania.

"Należy pamiętać, że stosowanie chlorochiny i hydroksychlorochiny, szczególnie w dużych dawkach, może nieść ze sobą ryzyko retinopatii i nieodwracalnej utraty wzroku. Pacjenci, którzy mają okulistyczne przeciwwskazania, nie powinni jej stosować. Podobnie stosowanie leku u pacjentów z przeciwwskazaniami kardiologicznymi i neurologicznymi może skutkować pojawieniem się istotnych powikłań" - czytamy w stanowisku ekspertów.9

1. Hydroxychloroquine, Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

2. Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P., Liu X., Zhao L., Dong E., Song C., Zhan S., Lu R., Li H., Tan W., Liu D., In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), "Clinical Infectious Diseases" 2020 [Epub ahead of print].

3. Philippe C., Jean-Marc R., Jean-Christophe L., Philippe B., Didier R., Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19, "International Journal of Antimicrobial Agents" 2020

4. Philippe G., Jean-Christophe L., Philippe P., ThuanHoangabd L., i inni, Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, "International Journal of Antimicrobial Agentsę 2020

5. Interim clinical guidance for adults with suspected or confirmed covid-19 in Belgium

6. Stanowisko Komitetu Terapii i Nauk o Leku PAN (KTiNoL PAN), Komitetu Nauk Fizjologicznych i Farmakologicznych PAN (KNFiF), Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego (PTF), Polskiego Towarzystwa Farmakologii Klinicznej i Terapii (PTFKiT), Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) oraz Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (SFSN PTK)dotyczące chlorochiny w leczeniu zakażenia SARS-CoV-2 powodującego COVID-19 i wybranych aspektów terapii tym lekiem w schorzeniach współistniejących, "Folia Cardiologica" 2020, tom 15, nr 2

7. Request for Emergency Use Authorization For Use of Chloroquine Phosphate or Hydroxychloroquine Sulfate Supplied From the Strategic National Stockpile for Treatment of 2019 Coronavirus DiseaseaRequest for Emergency Use Authorization For Use of Chloroquine Phosphate or Hydroxychloroquine Sulfate Supplied From the Strategic National Stockpile for Treatment of 2019 Coronavirus Disease.

8. Sermo Reports on Hydroxychloroquine Efficacy, Rise in Prophylaxis Use, "Largest Statistically Significant Study by 6,200 Multi-Country Physicians on COVID-19 Uncovers Treatment Patterns and Puts Pandemic in Context"

9. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego i konsultanta krajowego w dziedzinie reumatologii dot. zasad preskrypcji chlorochiny (Arechin) i hydroksychlorochiny (Plaquenil) w schorzeniach reumatologicznych w okresie pandemii COVID-19, www.reumatologia.ptr.net.pl

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Monika Majewska, konsultacja merytoryczna: prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.