Gdy pacjent nie toleruje leczenia statynami

Przypadek kliniczny

62-letni mężczyzna z nadciśnieniem tętniczym i przewlekłym zespołem wieńcowym.

• nadciśnienie tętnicze rozpoznawane i leczone od 12 lat;
• zaburzenia gospodarki lipidowej od 10 lat;
• stan po PCI gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej 5 lat temu.

Podczas wizyty kontrolnej przeprowadzono badanie przedmiotowe, a pacjent przedstawił aktualne wyniki lipidogramu:

Badanie przedmiotowe:

• ciśnienie tętnicze 129/77 mm Hg,
• czynność serca 67/min,
• obwód talii 98 cm,
• nadwaga, BMI — 26 kg/m2

Badania laboratoryjne:

• cholesterol całkowity 221 mg/dl, cholesterol LDL 121 mg/dl, cholesterol HDL 37 mg/dl, trójglicerydy 162 mg/dl.

Dotychczasowe leczenie:

• telmisartan 80 mg + amlodypina 5 mg (preparat złożony) — 1 x 1 tabl.
• indapamid 1,5 mg — 1 x 1 tabl.
• kwas acetylosalicylowy 75 mg — 1 x 1 tabl.
• rosuwastatyna 40 mg, którą chory 2 miesiące wcześniej samodzielnie odstawił z powodu bólów mięśni (okresowo występujące symetryczne bóle mięśni łydek o miernym nasileniu wystąpiły po 10 latach stosowania statyny i ustąpiły po trzech tygodniach od jej odstawienia).

Cele leczenia:

• ciśnienie tętnicze: 120-129/70-79 mm Hg; w pomiarach domowych <130/80 mm Hg;
• cholesterol LDL: <55 mg/dl i obniżenie ≥50 proc. względem wartości wyjściowych

Przebieg wizyty 1.

Pacjenta zakwalifikowano do grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z uwagi na przebytą angioplastykę gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej.

Podczas wizyty nie modyfikowano dotychczasowego leczenia, ponieważ kontrola ciśnienia tętniczego była prawidłowa. Poinformowano chorego o konieczności kontynuowania leczenia statyną w celu obniżenia stężenia cholesterolu, a w konsekwencji progresji miażdżycy. Omówiono z chorym ryzyko związane ze stosowaniem statyn, w tym rodzaj i okoliczności występowania dolegliwości mięśniowych. Pacjent wyraził zgodę na ponowne włączenie rosuwastatyny w dawce 20 mg/dobę.

Podkreślono, konieczność modyfikacji stylu życia, zwłaszcza w zakresie zwiększenia poziomu aktywności fizycznej oraz zmniejszenia masy ciała. Zalecono ponowną kontrolę lipidogramu, aktywności ALT oraz stężenia kreatyniny i potasu przed kolejną wizytą, wyznaczoną za 8 tygodni.

Ustalenie leczenia nr 1:

• telmisartan 80 mg + amlodypina 5 mg (preparat złożony) — 1 x 1 tabl.
• indapamid 1,5 mg — 1 x 1 tabl.
• kwas acetylosalicylowy 75 mg — 1 x 1 tabl.
• rosuwastatyna 20 mg — 1 x 1 tabl.

Wizyta kontrolna (2.) po 8 tygodniach

Badanie przedmiotowe:

• ciśnienie tętnicze 127/75 mm Hg,
• czynność serca 69/min,
• BMI 26 kg/m2

Badania laboratoryjne:

Wartości ciśnienia tętniczego mieściły się w zalecanym zakresie. Stężenie cholesterolu LDL wynosiło 72 mg/dl. Aktywność ALT nieznacznie podwyższona 38 U/l (górna granica normy 35 U/l).

Przebieg wizyty 2

Chory nie zgłasza bólów mięśni. W czasie wizyty zwiększono dawkę rosuwastatyny do 30 mg/dobę. Przypomniano choremu o zasadach modyfikacji stylu życia. Zalecono kontrolną ocenę lipidogramu i ALT za kolejne 8 tygodni.

Modyfikacja leczenia nr 2:

• telmisartan 80 mg + amlodypina 5 mg (preparat złożony) — 1 x 1 tabl.
• indapamid 1,5 mg — 1 x 1 tabl.
• kwas acetylosalicylowy 75 mg — 1 x 1 tabl.
• rosuwastatyna 30 mg — 1 x 1 tabl.

Wizyta kontrolna 3.

Podczas wizyty potwierdzono dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego. Osiągnięto docelową wartość stężenia cholesterolu LDL (51 mg/dl). Utrzymano dotychczasowe leczenie. Na podstawie skali SAMS oceniono potencjalny związek wyjściowo zgłaszanych dolegliwości mięśniowych ze stosowaniem statyny jako mało prawdopodobny (4 pkt):

• chory zgłaszał obustronne bóle mięśni łydek (2 pkt),
• bóle wystąpiły po dwóch latach stosowania statyny (1 pkt),
• bóle ustąpiły po trzech tygodniach od odstawienia statyny (1 pkt),
• bóle nie pojawiły się ponownym włączeniu statyny (0 pkt).

Nietolerancja statyn - czym jest?

Nietolerancja statyn to zjawisko obserwowane od lat, a obecnie jego zgłaszalność uległa istotnemu zwiększeniu. Dodatkowo pogłębia się zjawisko nieprzestrzegania zaleceń lekarskich, ponieważ to właśnie objawy niepożądane związane ze stosowaniem statyn są najczęstszą przyczyną przerywania leczenia nimi. Do tego dochodzi jeszcze negatywne nastawienie do statyn, czyli efekt nocebo — występowania działań niepożądanych po przyjęciu leku, ale niewynikających z jego stosowania. Efekt ten może odpowiadać nawet za ponad 70 proc. wszystkich objawów w czasie leczenia statyną.

Nietolerancję statyn należy definiować jako brak możliwości stosowania odpowiedniej terapii statynami — zarówno co do preparatu, jak i dawki — w stosunku do istniejącego ryzyka sercowo-naczyniowego. W marcu 2015 r. Międzynarodowy Panel Ekspertów Lipidowych (ILEP) zaproponował nową definicję nietolerancji statyn (tabela 1).

TABELA 1. Definicja nietolerancji statyn proponowana w rekomendacjach ILEP (2015)

Bez wątpienia statyny zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i powinny być stosowane, szczególnie w grupie pacjentów wysokiego/bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Dlatego też jednym z kluczowych elementów postępowania klinicznego jest właściwa diagnoza, która przybliży nas do rozpoznania nietolerancji statyn, a zwłaszcza najczęściej zgłaszanych w tej terapii dolegliwości — bólów mięśniowych. W tym celu rekomendowane jest wykorzystanie skali SAMS (statin associated muscle symptoms) — Clinical Index (tabela 2), która pozwala uwiarygodnić, że występujące bóle mięśniowe są związane z przyjmowaniem statyn. U opisywanego chorego stwierdzono 4 punkty w skali SAMS, zatem jest małe prawdopodobieństwo, że przyczyną dolegliwości mięśniowych było stosowanie statyny.

TABELA 2. Skala SAMS (statin associated muscle symptoms) - Clinical Index pozwalająca uwiarygodnić związek pomiędzy bólami mięśniowymi a stosowaniem statyn.

Nietolerancja statyn - przyczyny i objawy

Istnieje wiele czynników, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nietolerancji statyn, w tym m.in.: aktywność fizyczna, szczególnie po jej rozpoczęciu lub zwiększeniu intensywności; choroby wątroby i/lub nerek, niedoczynność tarczycy, niedobór witaminy D, nadużywanie alkoholu, choroby reumatyczne, duże zabiegi operacyjne, niska masa ciała, płeć żeńska, podeszły wiek.

Objawy nietolerancji statyn (bóle mięśniowe) w 90 proc. występują w ciągu pierwszych 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii lub zwiększeniu dawki statyny i w 75 proc. w pierwszych 12 tygodniach terapii. Jest bardzo mało prawdopodobne pojawienie się nietolerancji po roku od rozpoczęcia terapii lub zwiększenia dawki, chyba że pojawi się czynnik powiększający to ryzyko (zaostrzenie choroby, nowy lek wchodzący w interakcję ze statynami).

Leczenie w przypadku nietolerancji statyn

U pacjentów z nietolerancją statyny właściwe postępowanie może przyczynić się do tego, że ponad 95 proc. z nich będzie kontynuować leczenie tym lekiem. Tak było u prezentowanego pacjenta. Po omówieniu przez lekarza korzyści ze stosowania statyn, a przede wszystkim przedstawieniu rzetelnych danych dotyczących ich bezpieczeństwa, ponownie włączono (z sukcesem) ten lek — w mniejszej dawce. W kolejnym etapie dołączono do leczenia ezetymib. Szczególnie ważne jest ponowne rozpoczynanie terapii od niższych dawek statyny i jej stopniowe zwiększanie.

Obecnie w Polsce dostępny jest szeroki wachlarz dawek statyn. Na przykład rosuwastatyna występuję nie tylko w klasycznych dawkach: 5, 10, 20 i 40 mg, ale również w tzw. dawkach pośrednich 15 i 20 mg. W przypadku zupełnej nietolerancji statyn, należy — szczególnie u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka — natychmiast dołączyć ezetymib i inne dostępne terapie niestatynowe (inhibitory PCSK9, inklisiran).

Statyny w prewencji pierwotnej

Lepiej zapobiegać niż leczyć — ta maksyma staje się ważna jak nigdy dotąd. Mamy skuteczne leki, oddziałujące na trzy główne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu LDL i glukozy. Stosowanie tych leków zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe zarówno w prewencji wtórnej, jak i pierwotnej. W odniesieniu do prewencji pierwotnej mamy szczególne wymagania w stosunku do stosowanych leków — nie tylko muszą być skuteczne, ale również bardzo bezpieczne. W końcu oddziałujemy „tylko” na podwyższone czynniki ryzyka często u osób, które nie mają żadnych chorób przewlekłych. Korzyści muszą zdecydowanie przewyższać ryzyko zdarzeń niepożądanych.

Statyny są grupą leków, która w ostatnich latach stała się przedmiotem nasilonego „czarnego pijaru”, szerzonego w przestrzeni medialnej, co przyczyniło się do rozprzestrzeniania mitów o ich działaniach niepożądanych. Niestety, jest to związane z odstawianiem tych leków przez chorych.

W tym kontekście należy odnotować analizę przedstawioną na łamach prestiżowego brytyjskiego pisma „British Medical Journal” (BMJ). Autorzy oceni ryzyko zdarzeń niepożądanych i korzyści w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób otrzymujących statyny w prewencji pierwotnej. Do analizy włączono 62 badania, którymi objęto ponad 120 tys. osób bez rozpoznanej choroby układu sercowo-naczyniowego. Średni czas obserwacji wynosił 3,9 roku.

Wykazano niewielki wzrost ryzyka zdarzeń niepożądanych w toku leczenia statynami. Był on oceniany jako dodatkowa liczba zdarzeń w toku obserwacji na 10 000 osób: objawy mięśniowe — 56, zaburzenia funkcji wątroby — 30, zaburzenia funkcji nerek (różne definicje) — 45 i zaburzenia wzroku (różne lub brak definicji) — 53. Nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem rozwoju cukrzycy czy zaburzeń mięśniowych potwierdzonych w badaniach biochemicznych. Jednocześnie obserwowano zmniejszenie liczby (na 10 tys. badanych osób): zawałów serca (–81), udarów mózgu (–39) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (–36). Tak więc liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych, którym zapobiegnięto, jest większa niż liczba zdarzeń niepożądanych. Na rycinie przedstawiono względne zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych.

Podsumowując, wyniki tej analizy wskazują, że leczenie statynami może być związane z ryzykiem działań niepożądanych przeważnie o łagodnym charakterze, które nie przewyższa korzyści z ich stosowania — zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym, w tym udarowi mózgu, zawałowi serca i zgonowi.