Frustrująca niemożność zastosowania terapii ratującej życie - rozmawiamy z prof. Krystyną Zawilską.

Czym jest pierwotna małopłytkowość immunologiczna i czy zagraża życiu chorych?

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest najczęściej występującą nabytą skazą krwotoczną. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań wiadomo, że średnia wieku chorych w momencie rozpoznania to 56 lat. Roczna zachorowalność w Polsce wynosi 3,5/100 000, co w liczbach bezwzględnych oznacza ok. 14 tys. przypadków (według ankiety PLATE Polskiej Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, PTHiT). Dane te są porównywalne z badaniami przeprowadzonymi w innych krajach. 

ITP charakteryzuje się izolowaną małopłytkowością i brakiem innych odchyleń w obrazie krwi. Jest chorobą o zmiennym przebiegu, może stać się przewlekłą, gdy trwa dłużej niż rok, ma skłonność do nawrotów. Jedynie u ok. 10 proc. pacjentów dochodzi do samoistnej remisji. W przypadku pacjentów wykazujących oporność na leczenie może dojść do ciężkich powikłań krwotocznych, m.in. krwawień z przewodu pokarmowego, z dróg rodnych, a także do zagrażających życiu rozległych krwawień środczaszkowych. Pacjenci, u których po dwóch latach od rozpoznania choroby liczba płytek jest mniejsza niż 30 000/μl, są narażeni na powikłania krwotoczne zwiększające śmiertelność ponad 4-krotnie. 

Jest to choroba autoimmunologiczna, w której organizm wytwarza przeciwciała przeciwko własnym komórkom albo dochodzi do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, czego wynikiem jest zwiększone niszczenie płytek krwi. Odkrycie, że w mechanizmie małopłytkowości odgrywa rolę także upośledzenie wytwarzania płytek w szpiku, pozwoliło na stworzenie leków działających przeciwko temu mechanizmowi.

 

W 2010 r. ukazały się międzynarodowe zalecenia postępowania w ITP opracowane przez grupę ekspertów z Europy i Stanów Zjednoczonych, rok później wydano zaktualizowane wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego. W 2010 r. także Polska Grupa ds. Hemostazy PTHiT opracowała swoje wytyczne. Jak leczy się chorych na ITP według polskich zaleceń?

W wytycznych europejskich i amerykańskich klasyczną terapią pierwszoliniową są glikokortykosteroidy: prednizon lub deksametazon, które w Polsce są powszechnie dostępne i refundowane w tym wskazaniu. Ta terapia u większości pacjentów powoduje zwiększenie liczby płytek, ale u dużego ich odsetka nie jest skuteczna, a po jej odstawieniu choroba nawraca. Dodatkowo długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów powoduje wzrost masy ciała, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, osteoporozę, zaburzenia psychiczne. Alternatywnie lekami I rzutu są immunoglobuliny podawane dożylnie, ale efekt ich działania jest krótkotrwały. 

Leczenie II rzutu stanowi splenektomia, a gdy nie poprawi ona stanu chorego — leczenie farmakologiczne lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, cyklosporyna, mykofenolan mofetilu, rytuksymab, alemtuzumab). Usunięcie śledziony jest obecnie bardzo rzadko stosowane w krajach UE czy w Stanach Zjednoczonych, ponieważ usuwamy zdrowy narząd, a narażamy pacjenta na zabieg chirurgiczny, na powikłania zakrzepowe i większą częstość infekcji. Odpowiedź na leki immunosupresyjne (źle tolerowane, o wielu działaniach niepożądanych) uzyskuje się jedynie u ok. 30 proc. pacjentów. To wynik niesatysfakcjonujący lekarza. Jego frustracja jest tym większa, że wspomniany rytuksymab nie jest w Polsce refundowany w tym wskazaniu.

 

Na ile skuteczne w tej chorobie są glikokortykosteroidy?

Powodują wzrost liczby płytek. Satysfakcjonuje nas ich wzrost chociażby do poziomu 50 tys./µl. Ale niestety duża grupa pacjentów wykazuje oporność na kortykosteroidy. W tym momencie drogi standardów zachodnich i polskich się rozchodzą. Zanim to wyjaśnię, przypomnę, że w ITP wykazano nie tylko zwiększone niszczenie płytek krwi, ale też obniżenie ich wytwarzania. Dwa leki z grupy agonistów receptora trombopoetyny, zarejestrowane w 2008 r. do leczenia małopłytkowości opornej na kortykosteroidy u dorosłych pacjentów — romiplostym i eltrombopag — zwiększają wytwarzanie płytek krwi w szpiku, co powoduje remisję choroby u ok. 80 proc. pacjentów. Są to leki dobrze tolerowane. Jeśli się je stosuje odpowiednio długo, można je u 30-50 proc. leczonych odstawić, bez ryzyka spadku liczby płytek poniżej 50 tys./µl. Przy czym nie dąży się do normalizacji liczby płytek, tylko do utrzymania takiej właśnie ich bezpiecznej liczby. 

Oba preparaty są powszechnie stosowane w krajach, w których system ochrony zdrowia umożliwia ich refundację, tj. we wszystkich krajach Europy Zachodniej i w większości krajów Europy Środkowowschodniej, poza Polską. Wprowadzenie nowej grupy leków — agonistów receptora trombopoetyny — było najistotniejszą zmianą w światowych wytycznych postępowania w ITP w ostatnich latach. 

U Polsce w leczeniu chorych z ITP wykazujących oporność na kortykosteroidy lekarze mają do wyboru splenektomię albo leki immunosupresyjne. W krajach, gdzie są dostępne leki z grupy agonistów trombopoetyny, bardzo rzadko wykonuje się splenektomię. Należy podkreślić, że nawet po usunięciu śledziony dochodzi do nawrotu małopłytkowości u ok. 30 proc. pacjentów. Agoniści trombopoetyny eltrombopag i romiplostym są ważną opcją leczenia małopłytkowości opornej na splenektomię, ponieważ są jedyną grupą leków o udowodnionej w badaniach randomizowanych skuteczności w tej chorobie. 

 

Romiplostym i eltrombopag są lekami rekomendowanymi przez Polską Grupę ds. Hemostazy PTHiT. Dlaczego jednak nie są w Polsce refundowane?

To trudne pytanie, biorąc pod uwagę to, co wcześniej mówiłam. Leki te zwiększają liczbę płytek poprzez stymulację ich wytwarzania w szpiku. Choć oba działają tak samo, mają nieco inne punkty uchwytu. Wynikające z tego różnice w ich działaniu pozwalają indywidualizować terapię. Niezależnie od tego, czy stosujemy je u pacjentów z zachowaną śledzioną, czy po splenektomii, są skuteczne w ok. 80 proc. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji pozytywnie oceniła ich efektywność, ale sprawa ich refundacji rozbiła się o opinię komisji finansowej, mimo pozytywnej analizy kosztowej. 

Grupa ds. Hemostazy zwracała się wielokrotnie do Ministerstwa Zdrowia o wprowadzenie tych leków na listę refundacyjną, chociażby dla chorych po splenektomii, u których zabieg ten nie dał dobrych wyników. Dotyczy to 60-70 proc. pacjentów operowanych — konkretnie 150-160 osób rocznie, u których po zabiegu nadal utrzymuje się małopłytkowość i ryzyko ciężkich krwotoków. Tych chorych powinniśmy dobrze leczyć, skoro istnieją skuteczne leki. Zalety agonistów receptora trombopoetyny znam z własnego doświadczenia, nasz ośrodek bowiem stosował je w ramach badania klinicznego. Wykazano w nim ich skuteczność, małe efekty uboczne i brak negatywnego wpływu na szpik. Ich zastosowanie oddala ryzyko krwotoków i poprawia komfort życia chorych. Nie skarżą się już oni na typowe dla tej choroby osłabienie, mogą prowadzić normalny tryb życia, pracować. 

Oprócz zagrożeń związanych z ryzykiem krwawień, chorzy na ITP w Polsce są narażeni na powikłania wynikające z leczenia glikokortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi czy splenektomią, negatywnie wpływających na jakość ich życia. Nowe leki w dużej mierze oddalają lub zmniejszają te problemy. Dla opisanej grupy pacjentów są terapią ratującą życie i powinny być w Polsce dostępne.

 

Komentarz

Standardy leczenia w Polsce powinny dorównać europejskim

Jacek Gugulski, prezes Stowarzyszenia Pomocy Chorym na Przewlekłą Białaczkę Szpikową:

Od lat ogólnokrajowe Stowarzyszenie Pomocy Chorym na Przewlekłą Białaczkę Szpikową (bialaczka.com.pl), zajmujące się pomocą chorym na nowotwory hematologiczne, zabiega o zapewnienie pełnych możliwości ich leczenia w Polsce. Dążymy do zrównania standardów leczenia z tymi w Unii Europejskiej. Różnice na niekorzyść polskich pacjentów są w wielu przypadkach duże, a dotyczy to również leczenia osób dorosłych z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Chorzy na tę rzadką chorobę w przypadku niepowodzenia leczenia dostępnymi metodami nie mają możliwości skutecznej — w świetle aktualnej wiedzy medycznej oraz światowych i polskich rekomendacji ekspertów klinicznych — terapii. Chodzi o leczenie lekami dostępnymi od kilku już lat w krajach UE, w tym także w krajach Europy Środkowowschodniej, z wyjątkiem Polski. Brak skutecznego leczenia jest u tych chorych jednoznaczny z zagrożeniem życia ciężkimi powikłaniami krwotocznymi, także do ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącymi nawet do śmierci. 

 

Pacjent w Polsce powinien mieć dostęp do skutecznych terapii po niepowodzeniach dotychczasowego leczenia. Dlatego nasze stowarzyszenie będzie domagać się jak najszybszego udostępnienia terapii agonistami receptora trombopoetyny dla pacjentów z ITP w naszym kraju.

O kim mowa

Prof. dr hab. n. med. Krystyna Zawilska przez wiele lat pełniła funkcję ordynatora Oddziału Hematologii i Chorób Wewnętrznych Wielospecjalistycznego Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu. Obecnie jest związana zawodowo z Centrum Diagnostyczno- -Leczniczym INTERLAB.