Fenotypowanie warunkiem skutecznej kontroli niewydolności serca, także w cukrzycy

– Wytyczne postępowania w niewydolności serca (NS) zmieniły się w 2021 r. w sposób bardzo znaczący — komentuje dr hab. n. med. Przemysław Leszek, prof. inst. z Kliniki Niewydolności Serca i Transplantologii Narodowego Instytutu Kardiologii w Warszawie. — Nie zaczynamy leczenia od dwóch leków, jak kiedyś, gdy stosowaliśmy inhibitor ACE i beta-adrenolityki. Obecnie są cztery podstawowe leki wskazane w rozpoczynaniu terapii NS: sakubitryl/walsartan lub ACE-inhibitor, beta-adrenolityk, antagonista aldosteronu i inhibitory SGLT2 (flozyny).

Uzupełnianie terapii zależnie od potrzeb

Następny krok w leczeniu opiera się na fenotypowaniu.

– Polega ono na tym, że do bazy wymienionych czterech podstawowych leków dołącza się to, czego danemu pacjentowi potrzeba. Jeżeli chory ma objawy zastoju, otrzymuje diuretyk. Jeśli szybką częstotliwość pracy serca — lek zwalniający, czyli iwabradynę. Jeżeli stwierdzono u niego szeroki zespół QRS, należy pomyśleć o resynchronizacji, czyli terapii polegającej na wszczepieniu stymulatora resynchronizującego . W przypadku migotania przedsionków trzeba też pamiętać o leczeniu antykoagulacyjnym. Nieszczelną zastawkę mitralną można uszczelnić i tym samym poprawić rokowanie pacjenta, a niedobór żelaza uzupełnić dożylnie — wskazuje kardiolog.

Gdy leczenie okazuje się nieskuteczne, kolejny krok może stanowić podanie nowego leku — vericiguatu — przeznaczonego dla pacjentów, prezentujących bardziej zaawansowaną postać niewydolności serca i wymagających hospitalizacji. Lek ten poprawia rokowanie, a także zmniejszając łącznie liczbę hospitalizacji i zgonów. W przypadku konieczności dalszej intensyfikacji leczenia należy też myśleć o wspomaganiu czy przeszczepie serca.

– Kolejna kwestia, na którą lekarz powinien zwrócić uwagę, to opieka nad pacjentem po hospitalizacji, poprawa jakości jego życia — przypomina dr hab. Przemysław Leszek. — Bo co z tego, że zmniejszymy liczbę hospitalizacji, gdy jakość życia się nie poprawi. Pomożemy choremu, opiekując się nim w zespole wielodyscyplinarnym wraz z psychologiem, pielęgniarką, rehabilitantem. Trzeba dać pacjentowi wszystko to, czego potrzebuje.

Flozyny, czyli dapagliflozyna i empagliflozyna, rekomendowane w pierwszym rzucie terapii NS, znajdują się również w zaleceniach diabetologicznych.

– Podstawowym celem leczenia chorych na cukrzycę, szczególnie typu 2, poza postępowaniem hipoglikemizującym, jest unikanie zgonu, powikłań sercowo-naczyniowych i niewydolności serca — zaznacza prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek z Oddziału Klinicznego Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych Śląskiego Centrum Chorób Serca, konsultant krajowy w dziedzinie diabetologii. — I stosowanie flozyn daje właśnie taki rezultat.

Rytm serca determinuje rokowanie

Istotnym problemem w kardiologii, dotyczącym nie tylko osób z niewydolnością serca, jest częstość jego rytmu. Badania wskazują, że im ta częstość jest wyższa, tym gorsze rokowania, częściej dochodzi do nagłego zgonu, i to nie tylko u osób starszych, które mają wiele czynników ryzyka.

Dr hab. Przemysław Leszek przywołuje badanie SHIFT sprzed 10 lat, dowodzące, że nawet drobna redukcja częstości rytmu z 75 średnio do 67 znamiennie wpływa na rokowanie pacjentów: - Ale mamy też nowe dane, które pokazują, że w rytmie zatokowym pacjent, który ma wolniejszą częstość rytmu serca, istotnie lepiej rokuje niż pacjenci z szybszą częstością. Niewątpliwie w rytmie zatokowym częstość serca jest zmienną, która determinuje rokowanie.

Czy częstość rytmu serca to ważny czynnik ryzyka, który zawsze można skutecznie kontrolować? I w jaki sposób? Odpowiedź na to pytanie zależy przede wszystkim od tego, z jakim rytmem mamy do czynienia: zatokowym, gdzie chodzi o zwolnienie jego częstości, czy z migotaniem przedsionków, gdzie częstość rytmu jest zależna od stanu klinicznego pacjenta.

Jeżeli serce pracuje w sposób chaotyczny ze względu na migotanie przedsionków, to, jak przypomina dr. hab. P. Leszek, warto zadbać o przywrócenie rytmu zatokowego, a w przypadku nawracającego migotania przedsionków rozważyć zasadność wykonania u pacjenta ablacji. W grupie chorych z rytmem zatokowym, po skutecznej ablacji znacząco poprawia się rokowanie, zmniejsza się ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Gdy dochodzi problem niskiego ciśnienia

– Uporządkowany rytm zatokowy powinien być jak najwolniejszy, ale oprócz tego ważne jest ciśnienie tętnicze — ocenia dr hab. Przemysław Leszek. — Podświadomie boimy się pacjentowi z niskim ciśnieniem skurczowym podawać beta-adrenolityki. Czy takie postępowanie jest słuszne?.

Pacjenci z niewydolnością serca mają z reguły niższe wartości ciśnienia. Należy szukać oczywistych tego przyczyn. Może to być hipowolemia, spowodowana przez diuretyki, krwawienie, infekcje, leki, które nie są pacjentowi potrzebne, jak antagoniści wapnia czy nitraty.

– Jeżeli spojrzymy na badania kliniczne, to zauważymy, że pacjenci, którzy mają niskie ciśnienie i wysoką częstotliwość rytmu serca, rokują najgorzej. Jeżeli jednak zastosujemy u nich leki zwalniające częstotliwość pracy serca, czyli beta-adrenolityki, ci pacjenci — niezależnie od jego wyjściowej wartości i wyjściowego ciśnienia — uzyskując obniżenie częstotliwości rytmu, są beneficjentami. A więc nawet w przypadku niskiego ciśnienia tętniczego starajmy się obniżyć częstotliwość pracy serca, oczywiście, o ile pacjent będzie to tolerował — wskazuje dr hab. Przemysław Leszek.

Jak tego można dokonać? Trzeba pamiętać o różnicach beta-adrenolityków w obrębie klasy leków. Częstotliwość rytmu serca istotnie zwalniają beta-adrenolityki selektywne, a szczególnie bisoprolol. W niewielkim stopniu wpływają one na ciśnienie tętnicze, można więc zwiększać ich dawki, oczywiście obserwując odpowiedź kliniczną pacjenta.

Specjalista przywołuje badanie, które pokazywało różne sposoby zwolnienia częstotliwości rytmu serca: - W badaniu zastosowano typowy beta-adrenolityk, czyli karwedilol oraz iwabradynę w monoterapii lub karwedilol z iwabradyną. Redukcja częstotliwości rytmu została osiągnięta za pomocą karwedilolu, ale wydolność wysiłkowa i jakość życia nie uległy istotnej poprawie. Istotnie polepszyło je leczenie złożone, czyli karwedilol z iwabradyną, podobnie sama iwabradyna. A więc w rytmie zatokowym do beta-adrenolityku zawsze możemy dołożyć iwabradynę — ocenia kardiolog.

Iwabradyna to lek, który zwalnia częstotliwość rytmu serca i praktycznie nie wpływa na ciśnienie tętnicze. Jest więc rekomendowany pacjentom z niskim ciśnieniem. Również inhibitory SGLT2 (flozyny) w minimalnym stopniu wpływają na ciśnienie tętnicze, można więc próbować je także włączyć do terapii. Podobnie antagoniści aldosteronu, które można zastosować w leczeniu chorych z niskim ciśnieniem tętniczym.

Postępowanie w innych fenotypach

Następny fenotyp to pacjent z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i wysoką częstotliwością rytmu serca. Taki stan umożliwia optymalizację dawek wszystkich wskazanych leków, a obniżenie częstotliwości rytmu można osiągnąć intensyfikując beta-blokadę lub dodając iwabradynę. Z kolei w przypadku prawidłowego ciśnienia i niskiej częstotliwości rytmu serca trzeba zweryfikować dotychczasowe leczenie i wyeliminować te leki, które nie zawsze są pacjentowi potrzebne, np. blokery kanału wapniowego czy też digoksynę, a zwalniają częstość rytmu serca. Następnie należy zmniejszyć dawki iwabradyny i beta-adrenolityków w terapii podstawowej.

I wreszcie fenotyp pacjenta z niskim ciśnieniem tętniczym i niskim tętnem. W tym przypadku trzeba przede wszystkim wykluczyć przyczyny obniżenia wartości ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca, oraz adekwatnie zmodyfikować leczenie. Zawsze przy tym należy pamiętać, że optymalna częstotliwość rytmu serca to ok. 60 uderzeń na minutę.

Wyrównanie glikemii to lepsze rokowanie przy COVID-19

Kardioprotekcja jest szczególnie potrzebna pacjentom z cukrzycą, która stanowi poważny czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Pandemia COVID-19 znacznie pogorszyła sytuację tych chorych. Można spodziewać się licznych powikłań, spowodowanych przez ograniczony dostęp do lekarza, brak aktywności fizycznej, niewłaściwą dietę i w konsekwencji przyrost masy ciała, a w rezultacie — pogorszenie wyrównania glikemii.

Utrudniony kontakt z lekarzem oznacza brak możliwości oceny powikłań i wdrożenia odpowiedniej terapii. Cukrzyca nie zwiększa wprawdzie ryzyka zachorowania na COVID-19, natomiast pogarsza przebieg choroby, gdy do niej dojdzie. Jak się okazało, ważnym czynnikiem, mającym wpływ na ciężkość przebiegu COVID-19 u osób z cukrzycą typu 2 może być stopień kontroli glikemii.

– Jedna z pierwszych prac, w której analizowano stopień wyrównania glikemii i jego wpływ na śmiertelność z powodu COVID-19, pokazała, że była ona wyższa w przypadku chorych na cukrzycę niż u osób bez tej choroby — relacjonuje prof. Krzysztof Strojek. — Źle rokowali przede wszystkim ci pacjenci, którzy mieli gorzej wyrównaną cukrzycę. Glikemia powyżej 180 mg/dl w chwili przyjęcia do szpitala wiązała się ze śmiertelnością na poziomie 11 proc., natomiast u osób o dobrym wyrównaniu poziomu cukru odsetek zgonów był na poziomie 1 proc. Podobne dane wykazała analiza przeprowadzona na większej, bo ponad dziesięciotysięcznej grupie chorych. Śmiertelność osób z dobrze wyrównaną glikemią pozostaje na poziomie populacji niepowikłanej innymi chorobami, która zapadła na infekcję COVID-19, natomiast ci źle wyrównani, gorzej rokowali.

Przyczyn tego zjawiska można upatrywać m.in. w związanej z infekcją tzw. burzy cytokinowej, powodującej destabilizację metaboliczną i w efekcie hiperglikemię. Szereg innych czynników, poprzez dysfunkcję śródbłonka i powikłania zakrzepowo-zatorowe, powoduje zespół uszkodzenia wielonarządowego i związaną z tym większą śmiertelność — dotyczy to jednak właśnie osób z niewyrównaną cukrzycą.

– Istnieją również dane dowodzące, że wirus SARS-CoV-2 ma powinowactwo do komórek beta. Nie wiemy jeszcze, jakie są implikacje kliniczne tego faktu — zwraca uwagę prof. Krzysztof Strojek.

Mantra diabetologa

Kilka tygodni temu w „The New England Journal of Medicine” ukazała się analiza, dotycząca populacji amerykańskiej, oparta na przeprowadzanym co 10 lat przekrojowym badaniu, które pozwala na wyciągnięcie wniosków dotyczących poszczególnych trendów zdrowotnych. Jeżeli chodzi o wyrównanie glikemii, to zaledwie połowa osób chorujących na cukrzycę ma wartości hemoglobiny glikowanej w pełni prawidłowe poniżej 7 proc., a 3/4 poniżej 8 proc. Podobnie również tylko połowa populacji kontroluje ciśnienie tętnicze i stężenie lipidów. Sumując wszystkie czynniki ryzyka, można stwierdzić, że w populacji amerykańskiej zaledwie co piąty chory na cukrzycę w pełni ją kontroluje.

– My takich dokładnych danych przekrojowych nie mamy, niemniej wydaje się, że sytuacja w Polsce jest lepsza — komentuje prof. Krzysztof Strojek.

Jaka więc jest obecnie rzeczywistość leczenia chorych na cukrzycę typu 2? Czy udaje się powiązać z nim kardioprotekcję? Takie udokumentowane działanie przy stosowaniu w chwili rozpoznania cukrzycy ma metformina, zajmująca od kilkudziesięciu lat stałą, wysoką pozycję w terapii tej choroby. Jak skutecznie chronić chorych na cukrzycę typu 2 przed zawałem serca, udarem mózgu, zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych?

Kluczowa może tu być terapia wieloczynnikowa, normalizująca czynniki ryzyka.

– Mantra diabetologów to, jak powtarzam do znudzenia, skupienie uwagi na: glikemii, lipemii, ciśnieniu tętniczym i masie ciała — przypomina prof. Krzysztof Strojek. — Element takiego podejścia stanowią choćby statyny, które na stałe do leczenia — nie tylko chorych na cukrzycę — wprowadziło przełomowe badanie HEART PROTECTION STUDY, ponieważ wykazano w nim, że poza obniżaniem stężenia cholesterolu leki te przede wszystkim wydłużają życie.

Kilka lat temu ukazała się analiza, pochodząca z badania STENO-2, w którym sprawdzano ryzyko rozwoju niewydolności serca. W ciągu dwudziestoletniej obserwacji wykazano, że zastosowanie terapii wieloczynnikowej ratuje przed niewydolnością serca jednego pacjenta na każdych sześciu leczonych. Jednym z elementów terapii wieloczynnikowej w badaniu Steno-2 był gliklazyd.

Inna analiza pokazuje, jak zmniejsza się ryzyko w przypadku wyrównania trzech parametrów, a więc glikemii, ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu LDL. U tych chorych, u których je uzyskano, śmiertelność, występowanie zawału serca, udaru mózgu czy niewydolności serca, pozostawały na poziomie populacji ogólnej.

Aktualny algorytm postępowania w cukrzycy typu 2

– Normalizacja tych czynników daje więc realne szanse na doprowadzenie do sytuacji, że chorzy na cukrzycę będą mieli podobne ryzyko czy podobne konsekwencje powikłań sercowo-naczyniowych, jak osoby bez tej choroby — ocenia prof. K. Strojek.

Powikłania sercowo-naczyniowe są głównym, ale nie jedynym następstwem cukrzycy. Należy pamiętać również o powikłaniach mikronaczyniowych. Czy jesteśmy wobec nich całkowicie bezradni? Badanie ADVANCE-ON wykazało, że intensywna kontrola glikemii, oparta na gliklazydzie MR, powodowała redukcję ryzyka schyłkowej niewydolności nerek czy konieczności leczenia nerkozastępczego. Metaanaliza, w której porównywano z metforminą leki stymulujące wyrzut insuliny, pokazała, że w przypadku wszystkich tych leków, z wyjątkiem gliklazydu, wykazano zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe. Zarówno u chorych bez zawału w wywiadzie, jak i u chorych z zawałem, gliklazyd był pod tym względem neutralny.

Jak zatem wygląda najnowszy algorytm leczenia chorych na cukrzycę typu 2 według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego?

– Algorytm ten zmienił się dosyć radykalnie w ślad za zmianami, które wprowadziły Amerykańskie i Europejskie Towarzystwo Diabetologiczne — uważa prof. Strojek.

Według tego algorytmu należy wyróżnić dwa podstawowe fenotypy i w zależności od tego, czy chorzy byli wcześniej leczeni, czy też nie, odpowiednio dopasować terapię. Jeżeli chorzy dotychczas nie byli leczeni farmakologicznie, trzeba ocenić ich obecny stan kliniczny. Pacjent z przewlekłą chorobą nerek, bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym bądź po epizodzie sercowo-naczyniowym (co dotyczy ok. 30 proc. chorych na cukrzycę) powinien zaczynać terapię od metforminy oraz od nowego leku o udokumentowanych działaniach kardioprotekcyjnych, a więc flozyny albo agonisty receptora peptydu glukagonopodobnego 1. Jeżeli nie stwierdzono ryzyka sercowo-naczyniowego, wystarczająca jest terapia metforminą.

Po trzech-czterech miesiącach od rozpoczęcia leczenia trzeba ocenić u pacjenta stężenie hemoglobiny glikowanej i, jeżeli jest niewyrównana, dołożyć kolejny lek hipoglikemizujący.

– Pochodne sulfonylomocznika mają najsilniejsze działanie hipoglikemizujące 0,7- 1,3 proc. — wskazuje diabetolog.

Jeśli natomiast pacjent był uprzednio leczony metforminą, która stanowi przecież lek pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2, i pojawiły się u niego powikłania ze strony nerek czy serca, powinien otrzymać inhibitor SGLT-2 lub agonistę GLP-1. Przy braku powikłań należy kontynuować leczenie, weryfikować HbA1C i dołożyć do terapii kolejny lek w celu uzyskania normalizacji stężenia hemoglobiny glikowanej. Warto pamiętać, że w badaniach CWOT nowych leków większość pacjentów przyjmowała metforminę, a prawie połowa pochodne sulfonylomocznika.

Istotne koszty leczenia pacjentów z cukrzycą

W aktualnych zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkreśla się, że poza oceną stanu klinicznego, należy koniecznie poznać możliwości finansowe pacjenta.

– Musimy mieć świadomość, że tych kilkanaście leków, które stosuje chory na cukrzycę z powikłaniami sercowo-naczyniowymi czy nerkowymi, bo takie są wymogi terapii przedłużającej życie, niesie za sobą konkretne koszty — zwraca uwagę prof. Krzysztof Strojek. — Już kilka lat temu obliczono, że chory na cukrzycę dopłaca 1000 zł rocznie na leki recepturowe, czyli średnio 580 zł rocznie więcej niż osoby bez cukrzycy. Warto zdać sobie z tego sprawę i, niestety, poza zaleceniami klinicznymi i danymi naukowymi każdorazowo musimy brać pod uwagę możliwości finansowe chorego i zapytać go o nie.

Terapia inhibitorem SGLT-2 kosztuje (poza wąskimi kryteriami refundacyjnymi) 120-150 zł miesięcznie, a agonistami GLP-1 od 300 do 500 zł.

– Zatem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi możemy leczyć tylko tych pacjentów, których na to stać — podsumowuje prof. Krzysztof Strojek.