Ewolucja inhalatorów suchego proszku

prof. dr hab. n. med. Andrzej Emeryk kierownik Kliniki Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM w Lublinie
opublikowano: 05-12-2018, 08:34

Terapia inhalacyjna jest stosowana od kilku tysięcy lat. W ostatnich 180 latach nastąpił dynamiczny rozwój tej metody leczenia chorób dróg oddechowych, zwanej również aerozoloterapią.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Aerozol medyczny jest dwufazowym (lub trójfazowym) układem dyspersyjnym, składającym się ze środowiska gazowego (powietrze, tlen, mieszanina tlen-hel) i fazy rozproszonej stałej (cząstki stałe, np. proszek) albo ciekłej (roztwory, zawiesiny), zawierającej molekuły lecznicze. Aerozole medyczne są generowane przez urządzenia nazywane inhalatorami.

Rycina: Podział inhalatorów suchego proszku (DPI)
Zobacz więcej

Rycina: Podział inhalatorów suchego proszku (DPI)

Jak działają inhalatory suchego proszku?

Istnieje kilka grup inhalatorów różniących się sposobem generowania aerozolu (1): inhalator ciśnieniowy dozujący (pMDI), inhalator ciśnieniowy dozujący aktywowany wdechem (pMDI-BA), inhalator cieczowy dozujący (MDLI), inhalator suchego proszku (ang. dry powder inhaler, DPI) oraz nebulizatory (pneumatyczne, ultradźwiękowe, siateczkowe).

W DPI aerozol powstaje poprzez rozproszenie w powietrzu (aerozolizacja) wcześniej odpowiednio przygotowanej (rozdrobnionej i odmierzonej) dawki leku w proszku. Proces deagregacji proszku zawierającego lek i nośnik (najczęściej dwuwodna laktoza) oraz aerozolizacja mogą odbywać się przy pomocy odpowiednio silnego i głębokiego wdechu chorego lub z użyciem różnych sił zewnętrznych (np. w inhalatorze Spiromax® jest to sprężyna dozująca, która, rozciągając się, naciska na pompę powietrza) (2).

Podział inhalatorów suchego proszku

Wobec powyższego inhalatory suchego proszku dzieli się na dwie grupy: inhalatory pasywne (aerozolizacja leku w proszku wymuszana jest wdechem chorego) oraz aktywne (proces aerozolizacji proszku jest niezwiązany z wdechem chorego) (3).
Aktualny podział DPI ukazano na ryc.10 (modyf. własna).

Obok inhalatorów oryginalnych, od ok. 10 lat rozwija się rynek inhalatorów generycznych. W Polsce takimi inhalatorami są: Fantasmino®, Orbicel® czy Aerostar®.

Zalety DPI

DPI mają liczne zalety i nieliczne wady. To spowodowało ogromną popularność tej grupy inhalatorów, używanych w terapii astmy, POChP, rzadziej pozostałych przewlekłych schorzeń dróg oddechowych czy innych schorzeń. To właśnie leki podawane z DPI zajmowały czołowe miejsce pośród leków generujących największą sprzedaż na świecie w roku 2014, a były to: Diskus (prep. Seretide, 1. miejsce — 7 mld dol.), Handihaler (prep. Spiriva, 2. miejsce — 5,7 mld dol.), Turbuhaler (prep. Symbicort, 4. miejsce — 1,93 mld dol.) (4).

Najważniejsze zalety DPI to:

  • stabilność fizyczna i chemiczna leku w stanie stałym (często zmikronizowany proszek),
  • możliwość inhalacji leków z bardzo wielu grup (w tym preparatów hydrofobowych, nierozpuszczalnych w wodzie),
  • łatwość użycia, przenośność (w porównaniu do nebulizatora),
  • brak ciekłych materiałów pędnych,
  • brak konieczności koordynacji pomiędzy wyzwoleniem leku a wdechem (w porównaniu do pMDI),
  • możliwość osiągania wysokiej depozycji płucnej (>20 proc. dawki emitowanej) (5,6).

DPI, obok nebulizatorów, są najbardziej zróżnicowaną grupą inhalatorów pod względem technicznym.

Rynek leków zawartych w DPI

Obok bardzo bogatego rynku DPI, mamy w kraju równie bogaty rynek leków zawartych w DPI. W tabeli zestawiono leki w DPI aktualnie zarejestrowane w Polsce.

Najważniejsze trendy w ewolucji DPI

Zauważa się wiele trendów w ewolucji DPI na przestrzeni ostatnich 40 lat (11-17).

  1. Pierwsze DPI były inhalatorami kapsułkowymi, a zatem jednodawkowymi (tzw. I generacja). Kolejne generacje DPI to urządzenia wielodawkowe (II generacja) blistrowe (30-60 dawek w jednym inhalatorze) lub rezerwuarowe (60-200 dawek w jednym inhalatorze).
  2. Najszybciej w ostatnich 20 latach rozwijała się grupa DPI II generacji (wielodawkowe).
  3. Rozwój DPI w ostatnich 10 latach został ukierunkowany na pacjenta, jego potrzeby i możliwości. Nowe DPI muszą być łatwe w używaniu (użycie intuicyjne, 3-4 kroki) oraz minimalizować ryzyko błędów podczas inhalacji.
  4. Najnowsze DPI (Spiromax®, NEXThaler®, Forspiro®, Ellipta®) cechuje bardzo duży przedział optymalnych przepływów wdechowych (od ok. 30 do ok. 130 l/min), co m.in. zapewnia tworzenie prawidłowej chmury aerozolowej przez chorych w różnym wieku (w tym dzieci powyżej 4.-6. r.ż.) oraz z różnym stopniem i mechanizmami obturacji oskrzeli.
  5. Kolejne generacje DPI produkują coraz lepszy aerozol (niższe MMAD, wyższe FPF), czego najlepszym przykładem jest NEXThaler® i Spiromax®.
  6. Zachodzi też ewolucja w formulacji leków w DPI — od ciągle powszechnego, taniego nośnika laktozowego z opłaszczonymi na nim cząstkami leku, poprzez cząstki leku uzyskane metodą Spray-dried (bez nośnika), do cząstek w technologii „Pulmospher”.
  7. Zgodnie z obowiązującymi zasadami podanymi przez ADMIT (The Aerosol Drug Management Improvement Team — zespół ekspertów z Europy), jeden typ inhalatora DPI powinien być używany przez danego chorego, niezależnie od rodzajów leków. To spowodowało konieczność produkcji leków z różnych klas w tym samym lub podobnych DPI (w ramach danej generacji) i ta tendencja będzie utrzymana.
  8. Pozostają na rynku nadal DPI I generacji (Aerolizer®/Cyklohaler®, Cyklohaler Nowej Generacji®), głównie ze względu na niskie koszty urządzeń.
  9. Przyszłość DPI to urządzenia III generacji (aktualnie dominują DPI I oraz II generacji — w Polsce jest co najmniej 15 tego typu DPI oraz 1 DPI III generacji — Spiromax®).
  10. W ciągu kilku najbliższych lat dojdzie do małej rewolucji na rynku DPI — zostaną wprowadzone urządzenia monitorujące terapię z niektórych DPI oraz DPI III generacji elektroniczne.

Spiromax® wymaga nieco szerszego omówienia ze względu na swoje niepowtarzalne właściwości, takie jak (2, 18-22):

  • prosta budowa zewnętrzna oraz „intuicyjne” użycie (działanie), przez co inhalator Spiromax® jest bardzo przyjazny dla użytkownika;
  • łatwa obsługa inhalatora — Spiromax® wymaga jedynie 3 prostych kroków:
    — otwarcie ustnika, co łączy się z odmierzeniem dawki i aerozolizacją proszku,
    — wykonanie wdechu przez chorego (30-60 l/min), powoduje dyspersję proszku i separację laktozy w separatorze cyklonowym,
    — zamknięcie ustnika, co powoduje odliczenie dawki widoczne na liczniku;
  • preferencja inhalatora przez pacjentów i pracowników służby zdrowia pośród innych DPI (Dysk®, Tubuhaler®, Easyhaler®), gdyż ułatwia opanowanie obsługi inhalatora, jest łatwy do nauczenia i do nauczania;
  • stosowanie Spiromaksu wiąże się z mniejszą liczbą błędów podczas inhalacji, poprawą przebiegu klinicznego astmy lub POChP oraz zmniejszeniem kosztów leczenia tych chorób.

Z historii: Kamienie milowe w rozwoju inhalatora DPI

Prawdopodobnie pierwszy inhalator suchego proszku został stworzony przez I. Warrena w 1852 roku (4). Kosztował 1 dolara plus 0,50 dol. za fiolki z lekiem w proszku będącym mieszaniną: azotanu srebra, siarczanu miedzi i azotanu rtęci.
Począwszy od końca lat 40. ubiegłego wieku obserwuje się bardzo dynamiczny rozwój tej grupy inhalatorów, szczególnie intensywny po podpisaniu Protokołu Montrealskiego i konieczności zastąpienia nośnika freonowego w pMDI (7). Najważniejsze etapy w ewolucji DPI (tzw. kamienie milowe), to następujące konstrukcje (8,9):

  1.  Aerohalor® — pierwszy DPI na współczesnym rynku farmaceutycznym, zawierający takie leki, jak izoprenalina i penicylina, firma Mack Fields, Abbott Laboratories, 1948 r.;
  2. Spinhaler® — pierwszy DPI kapsułkowy z kromoglikanem dwusodowym, firma Fisons, 1967-1971 r.;
  3. Diskhaler® — pierwszy DPI II generacji blistrowy z dwupropionianem beklometazonu, firma Glaxo, 1988 r.;
  4. Turbuhaler® — pierwszy DPI wielodawkowy rezerwuarowy z budezonidem lub terbutaliną, potem formoterolem i kombinacją budezonidu z formoterolem, firma Astra 1988 r.;
  5. Discus® (Dysk®) — pierwszy DPI wielodawkowy z propionianem flutikazonu lub/i salmeterolem (potem salbutamolem), szeroko dostępny na całym świecie, firma Glaxo 1991-1992 r.;
  6. Novolizer® — pierwszy DPI z informacją o wykonaniu poprawnej inhalacji przez chorego, zawierający początkowo budezonid i formoterol, firma Meda Pharma 2006 r.;
  7. Spiromax® — pierwszy DPI III generacji, zawierający w Polsce kombinację budezonidu z formoterolem, firma Yamanouchi (Airmax — ok. 1996 r., potem Teva Pharm. 2006 r.);
  8. Forspiro® — pierwszy DPI we współpracy z chorymi, zawierający kombinację propionianu flutikazonu i salmeterolu, firma Sandoz/Novartis, 2013 r.;
  9. Afrezza® — pierwsza insulina w technologii Technosphere® (insulina ludzka), firma Sanofi i MannKind Corporation, 2015 r.;
  10. NEXThaler® — pierwszy DPI tworzący superdrobny aerozol (MMAD ok. 1,2 µm, FPF ok. 60 proc.), zawierający kombinację dwupropionianu beklometazonu z formoterolem, firma Chiesi Pharmaceuticals 2013 r.;
  11. Inspiromatic® — pierwszy elektroniczny, kapsułkowy DPI III generacji, firma Inspiro Medical Ltd., w trakcie badań klinicznych (2016-2018).

Leki w inhalatorach suchego proszku zarejestrowane w Polsce

(w kolejności alfabetycznej według nazw inhalatorów, poniżej nazwy handlowe leków i ich skład chemiczny)

Aerolizer® (Cyklohaler)

• Foradil (formoterol)
• Miflonide (budezonid)

Breezhaler® (CNG)

• Miflonide Breezhaler (budezonid)
• Onbrez Breezhaler (indakaterol)
• Seebri Breezhaler (bromek glikopironium)
• 
Ultibro Breezhaler (indakaterol 
+ bromek glikopironium)

Dysk®

• Flixotide Dysk (propionian flutykazonu)
• 
Seretide Dysk (propionian flutykazonu 
+ salmeterol)
• Serevent Dysk (salmeterol)
• Ventolin Dysk (salbutamol)

Dyski generyczne (Orbicel®, Aerostar®)

• Asaris (propionian flutykazonu + salmeterol)
• Salmex (propionian flutykazonu + salmeterol)

Easyhaler®

• Budesonide Easyhaler (budezonid)
• Bufomix Easyhaler (budezonid + formoterol)
• Buventol Easyhaler (salbutamol)
• Formoterol Easyhaler (formoterol)

Ellipta®

• Relvar Ellipta (furoinian flutykazonu)
• 
Anoro Ellipta (wilanterol 
+ bromek umeklidynium)
• Incruse Ellipta (bromek umeklidynium)
• 
Trelegy Ellipta (furoinian flutykazonu 
+ wilanterol + bromek umeklidynium)

Fantasmino® (CNG)

• Flutixon (propionian flutykazonu)
• Zafiron (formoterol)

Forspiro®

• 
AirFluSal Forspiro (propionian flutykazonu 
+ salmeterol)

HandiHaler®

• Spiriva (bromek tiotropium)

NEXThaler®

• 
Fostex NEXThaler (dwupropionian beklometazonu + formoterol)

Novolizer®

• Budelin Novolizer (budezonid)
• Ventilastin Novolizer (salbutamol)

Podhaler®

• Tobi Podhaler (tobramycyna)

Turbuhaler®

• Oxis Turbuhaler (formoterol)
• Pulmicort Turbuhaler (budezonid)
• Symbicort Turbuhaler (budezonid + formoterol)

Twisthaler®

• Asmanex Twisthaler (furoinian mometazonu)

Spiromax®

• DuoResp Spiromax (budezonid + formoterol)

Zonda®

• Braltus (bromek tiotropium)

CNG - Cyklohaler nowej generacji. Stan na 1.11.2018 r.

Materiał został oparty na wykładzie wygłoszonym przez autora podczas XIII Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (28 września w Mikołajkach).

Piśmiennictwo

  1. Emeryk A., Pirożyński M., Mazurek H. i wsp.: Polski Przewodnik Inhalacyjny. Via Medica, 2015: 1-22.
  2. Canonica G.W., Arp J., Keegstra J.R., Chrystyn H.: Spiromax, a New Dry Powder Inhaler: Dose Consistency under Simulated Real-World Conditions. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2015; 28: 309-319.
  3. Telko M.J., Hickey A.J.: Dry powder inhaler formulation. Respir. Care 2005; 50: 1209-1227.
  4. Stein S.W., Charles G., Thiel Ch.G.: The History of Therapeutic Aerosols: A Chronological Review. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2017; 30: 20-41.
  5. Newman S.P.: Inhaler treatment options in COPD. Eur. Respir. Rev. 2005; 14: 102-118.
  6. Dhand R.: Inhaled Drug Therapy 2016: The Year in Review. Respir. Care 2017; 62: 978-996.
  7. Jarabek A.M., Fisher J.W., Rubenstein R. et al.: Mechanistic insights aid the search for CFC substitutes: risk assessment of HCFC-123 as an example, Risk Anal. 1994; 14: 231-250.
  8. Sanders M.: Inhalation therapy: an historical review, Prim. Care Respir. J. 2007; 16: 71-81.
  9. Steuer G., Prais D., Mussaffi H. et al.: Inspiromatic-safety and efficacy study of a new generation dry powder inhaler in asthmatic children. Pediatr. Pulmonol. 2018; 53: 1348-1355.
  10. Emeryk A., Pirożyński M., Emeryk-Maksymiuk J.: Dry powder inhalers — between the doctor and the patient. Adv. Respir. Med. 2018; 86: 44-52.
  11. de Boer H.A., Hagedoorn P., Hoppentocht P. et al.: Dry powder inhalation: past, present and future. Exp. Opin. Drug Deliv. 2017; 14 (4): 499-512.
  12. Berkenfeld K., Lamprecht A., McConville J.T.: Devices for dry powder drug delivery to the lung. AAPS PharmSciTech 2015; 16: 479-490.
  13. Haidl P., Heindl S., Siemon K.: Inhalation device requirements for patients’ inhalation maneuvers. Respir. Med. 2016; 118: 65-75.
  14. Geller D.E., Weers G., Heuerding S.: Development of an Inhaled Dry-Powder Formulation of Tobramycin Using PulmoSphere Technology. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2011; 24: 175-182.
  15. Broeders M.E., Sanchis J., Levy M.L. et al.: The ADMIT series — issues in inhalation therapy. 2. Improving technique and clinical effectiveness. Prim. Care Respir. J. 2009; 18: 76-82.
  16. Lavorini F., Levy M.L., Dekhuijzen P.N. et al.: Inhaler choice and inhalation technique: key factors for asthma control. Prim. Care Respir. J. 2009; 18: 241-242.
  17. Taylor T.E., Zigel Y., De Looze C.: Advances in Audio-Based Systems to Monitor Patient Adherence and Inhaler Drug Delivery. Chest 2018; 153: 710-722.
  18. Sandler N., Holländer J., Långström D. et al.: Evaluation of inhaler handling-errors, inhaler perception and preference with Spiromax, Easyhaler and Turbuhaler devices among healthy Finnish volunteers: a single site, single visit crossover study (Finhaler). BMJ Open Resp. Res. 2016; 3: e000119.
  19. Virchow J.C., Rodriguez-Roisin R., Papi A. et al.: A randomized, double-blinded, double-dummy efficacy and safety study of budesonide-formoterol Spiromax® compared to budesonide-formoterol Turbuhaler® in adults and adolescents with persistent asthma. BMC Pulm. Med. 2016; 16: 42-53.
  20. Bosnic-Anticevich S., Callan C., Chrystyn H. et al.: Inhaler technique mastery and maintenance in healthcare professionals trained on different device. J. Asthma 2018; 55: 79-88.
  21. Azouz W., Chetcuti P., Hosker H. et al.: Inhalation characteristics of asthma patients, COPD patients and healthy volunteers with the Spiromax® and Turbuhaler® devices: a randomised, cross-over study. BMC Pulm. Med. 2015; 15: 47.
  22. Lewis A., Torvinen S., Dekhuijzen P.N.R. et al.: Budesonide + formoterol delivered via Spiromax® for the management of asthma and COPD: The potential impact on unscheduled healthcare costs of improving inhalation technique compared with Turbuhaler®. Respir. Med. 2017; 129: 179-188.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: prof. dr hab. n. med. Andrzej Emeryk kierownik Kliniki Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM w Lublinie

Najważniejsze dzisiaj
Puls Medycyny
Alergologia / Ewolucja inhalatorów suchego proszku
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.