Nowe wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczące niewydolności serca zostały opublikowane w sierpniu, co zbiegło się z ich ogłoszeniem podczas kongresu ESC. Wśród wielu nowości dokument ten po raz pierwszy wskazuje możliwości leczenia pacjentów z niewydolnością serca i łagodnie obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (ang. heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF), tj. z frakcją wyrzutową 41-49 proc. Ale żeby leczyć, trzeba najpierw zidentyfikować pacjenta z tą postacią niewydolności serca.

Do rozpoznania HFmrEF niezbędne są objawy kliniczne i/lub objawy przedmiotowe niewydolności serca oraz udokumentowana wielkość frakcji wyrzutowej lewej komory.

Profil i leczenie pacjentów z HFmrEF

Na podstawie przeprowadzonych analiz post-hoc obecnie wiadomo, że populacja z HFmrEF w charakterystyce klinicznej bardziej przypomina populację z HFrEF (niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory) aniżeli HFpEF (niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową). Dotyczy to m.in.: większego odsetka mężczyzn, młodszego wieku pacjentów, częstszego występowania choroby wieńcowej (50-60 proc.) oraz mniejszego obciążenia migotaniem przedsionków i współistnieniem chorób pozasercowych. Śmiertelność ambulatoryjnych pacjentów z HFmrEF jest mniejsza niż tych z HFrEF.

Jeśli chodzi o leczenie, to podobnie jak w innych postaciach niewydolności serca, diuretyki powinny być stosowane w HFmrEF w sytuacji przewodnienia w celu redukcji objawów (klasa I zaleceń, poziom wiarygodności C). Nowością wytycznych 2021 jest wskazanie dla wszystkich objawowych chorych w II-IV klasie NYHA z HFmrEF następujących grup leków w klasie zaleceń IIB (można rozważyć zastosowanie):

• inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI),
• antagoniści receptora angiotensynowego (ARB),
• antagoniści receptora dla angiotensyny i inhibitor neprylizyny (ARNI),
• beta-adrenolityki,
• antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA).

Celem terapii jest redukcja ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zgonu.

Przegląd badań

Nie przeprowadzono badań dedykowanych HFmrEF, ale wiele tych dotyczących HFpEF rekrutowało pacjentów z EF >40 proc. Dla ACEI takim badaniem jest PEP-CHF (perindopril vs placebo), a dla ARB: CHARM-Preserved (kandesartan vs placebo).

Analiza retrospektywna CHARM-Preserved udokumentowała dla kandesartanu redukcję ryzyka wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca z podobnymi trendami dla zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (s-n) i śmiertelności całkowitej. Z kolei mataanaliza dla beta-adrenolityków wykazała podobne korzyści kliniczne w zakresie redukcji ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności całkowitej o ok. 50 proc. dla chorych cechujących się rytmem zatokowym i HFmrEF lub HFrEF. Metaanaliza ta objęła również badanie SENIORS z nebiwololem, dla którego w całej populacji badanej udokumentowano redukcję złożonego punktu końcowego (śmiertelność całkowita lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych).

Z kolei w analizie retrospektywnej badania TOPCAT u chorych z EF >=45 proc. spironolakton redukował ryzyko wystąpienia hospitalizacji w powodu niewydolności serca u pacjentów z EF <55 proc. Podobny trend był dla zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Dane dotyczące ARNI pochodzą z badania PARAGON-HF, w którym komparatorem była substancja czynna — walsartan. Do badania tego rekrutowano chorych z EF >=45 proc. Dla całej populacji badania nie udokumentowano większych korzyści z terapii lekiem sakubitryl/walsartan w porównaniu do walsartanu, aczkolwiek stwierdzono istotną interakcję zależną od EF.

Sakubitryl/walsartan redukował ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, na który składały się zgon sercowo-naczyniowy lub hospitalizacje z powodu niewydolności serca (wszystkie, czyli pierwsze i kolejne) o 22 proc. u pacjentów z EF poniżej 57 proc. Natomiast z łączonej analizy obu badań: PARADIGM-HF i PARAGON-HF wiadomo, że sakubitryl/walsartan w porównaniu do innych form blokady RAA wywarł korzystny efekt kliniczny głównie na redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca w HFmrEF.

Profil, diagnostyka 
i leczenie pacjentów z HFpEF

Populacja HFpEF różni się od HFmrEF i HFrEF — jest starsza, z przewagą kobiet, większym odsetkiem migotania przedsionków, przewlekłej choroby nerek i chorób pozasercowo-naczyniowych. HFpEF jest najbardziej zróżnicowaną populacją w niewydolności serca.

Rozpoznanie HFpEF ciągle stanowi wyzwanie. Wytyczne ESC 2021 proponują uproszczone podejście diagnostyczne do HFpEF: obecność objawów klinicznych i/lub objawów przedmiotowych, EF >=50 proc. i obiektywne dane dla nieprawidłowości strukturalnych i/lub czynnościowych z obecnością dysfunkcji rozkurczowej lewej komory, podwyższonego ciśnienia napełniania lub podwyższonego stężenia peptydów natriuretycznych.

Zalecenia ESC podkreślają inne punkty odcięcia dla obecności migotania przedsionków niektórych parametrów istotnych w procesie diagnostycznym, jak np. objętości indeksowanej lewego przedsionka LAVi >40 ml/m2 czy NTproBNP/BNP (dla migotania przedsionków odpowiednio >365/>105 pg/ml). Jeśli mimo przeprowadzenia uproszczonego schematu diagnostycznego nadal pozostają wątpliwości, należy wykonać inwazyjną hemodynamiczną ocenę z pomiarami ciśnienia zaklinowania również podczas wysiłku. Dostępność do tej metody diagnostycznej jest jednak ograniczona.

W porównaniu z amerykańskimi towarzystwami naukowymi, ESC w kwestii leczenia HFpEF jest konserwatywne. Od 2016 r. obowiązuje ten sam model. Wytyczne ESC wskazują na leki moczopędne w sytuacji przewodnienia (klasa I zaleceń, poziom wiarygodności C), identyfikację i kontrolę czynników ryzyka s-n, etiologii oraz chorób współistniejących zarówno sercowo-naczyniowych, jak i pozasercowo-naczyniowych. W dokumencie wspomina się o rejestracji przez FDA leku sakubitryl/walsartan i spironolaktonu dla niewydolności serca z EF poniżej normalnej, co oznacza zastosowanie tych leków zarówno w HFpEF, jak i w HFmrEF.

Przełomowe badanie EMPEROR-Preserved

W nowych wytycznych nie uwzględniono wyników badania EMPEROR-Preserved, ponieważ zostały one ogłoszone po przygotowaniu dokumentu ESC.

Badanie EMPEROR-Preserved jest największym badaniem dotyczącym HFpEF, ponieważ objęło 5988 pacjentów. Do badania rekrutowano chorych objawowych w II-IV klasie NYHA, z EF>40 proc., zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy, z podwyższonym stężeniem peptydów natriuretycznych, z uwzględnieniem progów w zależności od rytmu serca (rytm zatokowy vs migotanie przedsionków) oraz z obecnością zmian strukturalnych w sercu lub przebytą hospitalizacją w powodu niewydolności serca w ostatnim roku. Do badania włączono chorych z GFR >20 ml/min/1,73 m2. To jest pierwsze badanie w niewydolności serca, w którym próg nerkowy został obniżony w kryteriach wyłączenia.

W badaniu porównywano empagliflozynę vs placebo. Mediana obserwacji wyniosła 26 miesięcy. Dla empagliflozyny udokumentowano korzyści pod postacią:

• redukcji ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy i/lub czas do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca) o 21 proc. (ryzyko bezwzględne 3,3 proc.),
• redukcji ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca pierwszych i kolejnych o 27 proc.,
• efektu nefroprotekcyjnego pod postacią spowolnienia pogarszania się funkcji nerek mierzonej eGFR.

Pacjenci będący w ramieniu empagliflozyny mieli lepszą jakość życia w ocenie KCCQ. Korzyści z terapii empagliflozyną były niezależne od frakcji wyrzutowej i stałe we wszystkich zdefiniowanych podgrupach. Terapia lekiem badanym była bezpieczna, podobnie jak w badaniu EMPEROR-Reduced.

Stosowanie leku jest łatwe z uwagi na jedną dawkę 10 mg, podawaną raz dziennie, bez konieczności monitorowania. Aktualnie trwa proces rejestracji empagliflozyny przez Europejską Agencję Leków (EMA) do stosowania w HFpEF.

Wyniki badania EMEROR-Preserved są niewątpliwie przełomem w leczeniu HFpEF. Na obecnym etapie wiedzy empagliflozyna jest pierwszym i jedynym lekiem poprawiającym rokowanie sercowo-nerkowe w całym spektrum niewydolności serca, niezależnie od wielkości frakcji wyrzutowej.

Piśmiennictwo:

1. McDonagh T. i wsp.: 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart J. 2021; 42: 3599.
2. Anker S.D. i wsp.: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N. Eng. J. Med. 2021; 385: 1451. DOI: 10.1056/NEJMoa2107038