Enkorafenib i binimetynib sprawdziły się w terapii zaawansowanego czerniaka w Polsce

Już od ponad roku enkorafenib i binimetynib występują w programie lekowym B.59 i niemal tyle są stosowane na oddziałach specjalizujących się w leczeniu czerniaka. Jak wielu chorym podano tę kombinację leków w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie?

Lek. Paweł Rogala (P.R.): Enkorafenib i binimetynib są obecne w programie lekowym od września 2020 r., ale faktycznie korzystamy z tych leków mniej więcej od końca zeszłego roku. Z uwagi na procedury, które następują po wprowadzeniu nowej terapii do programu lekowego, związane choćby z dostarczeniem preparatów na oddziały onkologiczne, lek pojawia się w naszej praktyce nieco później niż zmiany w programie. Szacuję, że na naszym oddziale enkorafenib i binimetynib dotychczas otrzymało ok. 50 chorych, którzy byli włączeni do programu lekowego, niezależnie od linii leczenia.

Terapię z wykorzystaniem enkorafenibu i binimetynibu w pierwszej linii wprowadzaliśmy u chorych, którzy dopiero rozpoczynali leczenie przeciwnowotworowe. Ale stosowaliśmy ją także w kolejnych liniach leczenia, gdy doszło do nawrotu czerniaka po uprzednim użyciu innej kombinacji lekowej lub immunoterapii.

U niektórych pacjentów wprowadzaliśmy to leczenie także w kolejnych liniach (w 3.-4. linii), ponieważ program lekowy B.59 na to pozwala. Liczba pacjentów, którzy zostali włączeni do terapii z wykorzystaniem enkorafenibu i binimetynibu jest zatem dość spora, jak na tak krótki okres. Ale dzięki doświadczeniom zdobytym w ostatnim czasie, już po roku od wprowadzenia tej terapii możemy formułować wnioski dotyczące postępowania leczniczego w przypadku omawianej kombinacji.

Czy enkorafenib i binimetynib to jedna z częściej wybieranych kombinacji inhibitorów BRAF/MEK u chorych na zaawansowane czerniaki?

Lek. Paulina Jagodzińska-Mucha (P.J.M.): Zdecydowanie tak — obecnie połączenie enkorafenibu z binimetynibem jest najchętniej wybieraną opcją terapeutyczną u chorych na zaawansowanego czerniaka z potwierdzona mutacją V600 w genie BRAF, których kwalifikujemy do leczenia z wykorzystaniem kombinacji inhibitorów BRAF/MEK. Decydując o dobrze terapii, kierujemy się przede wszystkim wynikami badań klinicznych, w których udowodniono skuteczność i wysokie bezpieczeństwo tego skojarzenia leków.

Badanie COLUMBUS, którego wyniki pozwoliły na rejestrację omawianej kombinacji inhibitorów BRAF/MEK, pokazało, że mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) po zastosowaniu tego leczenia wynosiła niemal 15 miesięcy. Jest to najlepszy wynik w zakresie mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, jeżeli chodzi o leki z grupy kombinacji inhibitorów BRAF/MEK. Po enkorafenib i binimetynib sięgamy u chorych na zaawansowane czerniaki, u których rozpoczynamy terapię przeciwnowotworową, ale także w kolejnych liniach leczenia, zwłaszcza jeżeli w pierwszym rzucie stosowane były, dotychczas najczęściej wybierane, dabrafenib i trametynib.

Jaka jest skuteczność enkorafenibu z binimetynibem stosowanych w pierwszej linii leczenia?

P.R.: Skuteczność terapii obserwowana niemal od razu po podaniu leku, tj. odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie, w przypadku omawianej kombinacji inhibitorów BRAF/MEK jest wysoka i wynosi ok. 70 proc. Oznacza to, że w tej grupie pacjentów możemy uzyskać szybką regresję zmian przerzutowych, co jest istotne w przypadku leczenia osób z chorobą objawową, wymagającą szybkiego zmniejszenia masy nowotworu. W tej grupie pacjentów, po zastosowaniu kombinacji enkorafenibu i binimetynibu, możemy obserwować także szybką regresję zmian przerzutowych.

Wyniki odległe i 5-letnia ocena skuteczności tej kombinacji, pochodząca z badania COLUMBUS, są porównywalne do osiąganych w przypadku innych kombinacji inhibitorów BRAF/MEK. Zatem kombinacja enkorafenibu i binimetynibu to terapia skuteczna w zakresie długofalowej odpowiedzi na leczenie.

Czy zapamiętał pan jakiś szczególny przypadek pacjenta spośród leczonych enkorafenibem i binimetynibem prawie przez rok na waszym oddziale?

P.R.: Opowiem o chorym, który co prawda nie został włączony do programu lekowego B.59, ale otrzymał enkorafenib i binimetynib w ramach charytatywnego dostępu do terapii lekowej. W przypadku tego chorego istniały kryteria wyłączenia, przewidziane w programie lekowym, w postaci toczącej się współistniejącej choroby nowotworowej, które nie pozwalały nam na zastosowanie tego leczenia w ramach klasycznego dostępu. Chory ten jednak otrzymał enkorafenib i binimetynib i uzyskał bardzo dobrą odpowiedź na leczenie.

Po wielospecjalistycznej konsultacji podjęliśmy następnie decyzję o konieczności wycięcia przerzutowych węzłów chłonnych u tego pacjenta i radykalizacji postępowania. W badaniu histopatologicznym, wykonanym po wycięciu węzłów chłonnych, nie wykryliśmy już obecności komórek nowotworowych. Stwierdziliśmy na tej podstawie, że chory po leczeniu wstępnym enkorafenibem i binimetynibem uzyskał całkowitą patologiczną remisję choroby i obecnie jest wolny od jej nawrotu, w związku z tym jego rokowanie jest bardzo dobre.

Przy okazji omawiania przypadku tego pacjenta, nawiążę do niezwykle dla nas istotnego dziś tematu, związanego z kryterium wyłączenia, o którym wspominałem. Program lekowy B.59 stanowi, że do terapii z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK może zostać zakwalifikowany pacjent z zaawansowanym czerniakiem, u którego nie stwierdza się współistnienia innego nowotworu. Jak widać na przykładzie tego pacjenta, przytoczony zapis nie znajduje pokrycia w praktyce klinicznej, a leczenie z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem może być skuteczne także u chorych na zaawansowanego czerniaka, u których występuje także inny nowotwór.

W naszej praktyce często spotykamy chorych w zaawansowanym wieku, u których oprócz czerniaka stwierdza się inny nowotwór o powolnym przebiegu, np. raka prostaty czy raka nerki. U omawianego chorego wykryliśmy nowotwór endokrynny trzustki, który może przez wiele lat nie dawać żadnych dolegliwości i nie stanowić dla pacjenta problemu zdrowotnego. Takich chorych nie możemy, niestety, włączać do programu lekowego i walczymy o zmiany w tym zakresie. Zależy nam na usunięciu tego zapisu, tak aby nie ograniczać pacjentom dostępu do terapii, która może okazać się skuteczna, jak pokazuje przypadek naszego pacjenta.

A czy pani szczególnie zapamiętała któregoś pacjenta z grupy leczonych kombinacją enkorafenibu z binimetynibem w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie?

P.J.M.: Kolega wspomniał, że inhibitory BRAF/MEK warto zastosować, jeśli u pacjenta stwierdzamy dynamiczną chorobę nowotworową oraz wysoki stopień jej zaawansowania. W naszej klinice opiekowaliśmy się pacjentem, który zgłosił się do ambulatorium z zaawansowanym czerniakiem. Był to młody mężczyzna, bez dodatkowych obciążeń w postaci chorób współtowarzyszących. Po wykonaniu badań diagnostycznych, stwierdziliśmy u niego obecność licznych zmian przerzutowych, zlokalizowanych w różnych narządach. Mężczyzna prezentował także ogólne objawy choroby nowotworowej: utratę masy ciała, apetytu, złe samopoczucie, które uniemożliwiały mu codzienne funkcjonowanie.

U tego chorego, po potwierdzeniu obecności mutacji V600 w genie BRAF, zastosowaliśmy w I linii kombinację enkorafenibu i binimetynibu. Dotychczas przeprowadzono u niego już 3 oceny tomograficzne i z badania na badanie obserwujemy częściową regresję wymienionych wcześniej zmian. Na początku leczenia pacjent miał bardzo złe rokowania, m.in. z uwagi na obecność niedokrwistości czy podwyższonego poziomu wyjściowego dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Pomimo to chory, po przyjęciu pierwszych dawek tabletek, wrócił do swojego codziennego życia: pracy zawodowej, roli ojca i męża. Myślę, że ta możliwość jest dla chorego bardzo ważna, szczególnie gdy ma on świadomość, że zapadł na schorzenie śmiertelne.

Ostatnio często się mówi o konieczności właściwego zarządzania terapią onkologiczną. Jak to wygląda obecnie, gdy w programie lekowym dostępne są aż 3 kombinacje inhibitorów BRAF/MEK? Czy ta elastyczność farmakoterapii wpłynęła na jakość życia chorych?

P.J.M.: Warto zaznaczyć, że terapia tabletkowa (inhibitory BRAF/MEK) jest bardzo dobrym rozwiązaniem dla pacjenta, ponieważ może on przyjmować leki w domu. Wizyty lekarskie w przypadku takich chorych nie są częste, co wydaje się szczególnie istotne w dobie pandemii COVID-19. Początkowo odbywają się raz w miesiącu, a następnie raz na dwa miesiące.

Innym ważnym faktem jest to, że w programie lekowym są dostępne 3 kombinacje inhibitorów BRAF/MEK: wemurafenib i kobimetynib, dabrafenib i trametynib oraz najnowocześniejsza — enkorafenib i binimetynib. W zależności od działań niepożądanych, wywoływanych przez dostępne leki, możemy w ramach jednej linii leczenia zmieniać wskazane terapie. Ta możliwość jest dla nas niezwykle ważna, ponieważ jeśli pacjent nie toleruje np. kombinacji dabrafenibu z trametynibem z uwagi na występowanie wysokich gorączek, to program lekowy pozwala na zaordynowanie innej terapii, np. enkorafenibu z binimetynibem. Leczenie może być nadal dobrze tolerowane i kontynuowane. Schemat ten ma zastosowanie względem wszystkich terapii skierowanych do pacjentów z potwierdzoną mutacją V600 w genie BRAF.

Elastyczność programu lekowego pozwala lekarzom dostosować terapię do pacjenta, do występujących u niego działań niepożądanych i preferencji. Warto także zauważyć, że w programie lekowym są dostępne kombinacje lekowe, które trzeba przechowywać w lodówce oraz takie, które tego nie wymagają. To także może być ważny czynnik doboru terapii, szczególnie w przypadku pacjentów młodszych, bardziej aktywnych. Część leków dostępnych w programie można przyjmować na czczo, część należy przyjmować z jedzeniem — tu znów pojawia się możliwość indywidualizacji i doboru leczenia do potrzeb chorego. Zatem dobór terapii powinien być oparty na skuteczności leczenia, ale finalnie może zależeć od trybu życia i preferencji chorego.

Dziś coraz częściej zwraca się uwagę na kompleksową opiekę nad chorymi na nowotwory, szczególnie zaawansowane. Jakie czynniki tej opieki wymieniłby pan w odniesieniu do chorych na zaawansowanego czerniaka?

P.R.: Mówiąc o kompleksowości opieki nad chorymi na zaawansowanego czerniaka, myślę przede wszystkim o dostępie do wszystkich metod terapeutycznych w ośrodku, w którym pacjent jest leczony. Chodzi o to, aby w razie progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych, chory mógł być w sposób sprawny kierowany do innej linii leczenia. W dotychczasowej naszej działalności występowały sytuacje, gdy chory mógł otrzymywać terapię doustną w jednym oddziale, ale leczenie z wykorzystaniem immunoterapii było dostępne jedynie w innej placówce. Takie rozwiązania wprowadzały chaos w organizacji leczenia i ograniczały do niego dostęp. Zebrane przez nas doświadczenia pokazują, że jest to złe rozwiązanie, a w każdym ośrodku, który zajmuje się leczeniem czerniaka, powinny być dostępne wszystkie metody przewidziane w programie lekowym, tak jak to jest obecnie.

Niezwykle istotny w organizacji leczenia chorych na czerniaka jest dostęp do innych specjalistów, których pomoc i doświadczenie mogą być niezbędne, szczególnie w sytuacji występowania działań niepożądanych. W Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie zapewniamy dostęp do takich specjalistów, jak kardiolog, dermatolog czy endokrynolog. Nie wszyscy oni pracują w naszej klinice, ale ściśle w nimi współpracujemy. Ich wiedza i doświadczenie w zakresie leczenia chorych na czerniaki są niezbędne do prowadzenia terapii przeciwnowotworowej. Należy tu także wspomnieć o innych specjalistach, jak psychoonkolodzy, dietetycy, specjaliści ds. żywienia klinicznego. Z ich porad korzystamy codziennie w swojej praktyce. Widzimy, że pacjenci odnoszą wymierne korzyści z naszej współpracy z medykami innych specjalności.

Jak w NIO jest zorganizowana kompleksowa opieka nad pacjentami z zaawansowanym czerniakiem?

P.J.M.: Przede wszystkim, jak już wspominaliśmy, mamy dostęp do wszystkich terapii w czerniaku, przewidzianych przez program lekowy, a w naszej klinice mamy także dostęp do badań klinicznych. Pozwala nam to zaoferować pacjentowi nieco więcej niż przewiduje program lekowy. Ponadto opieka kompleksowa, dostępna w naszym szpitalu, jest oparta na wiedzy i doświadczeniu wielu specjalistów. W klinice mamy cały zespół lekarzy, od onkologów klinicznych, poprzez chirurgów onkologicznych, ale również patomorfologów, psychoonkologów, dietetyków, radioterapeutów. Wszyscy wymienieni lekarze są ukierunkowani na leczenie czerniaków, co przekłada się na wysokospecjalistyczną opiekę nad chorymi na ten nowotwór.

Materiał powstał na podstawie programu „Oblicza Medycyny”.