„Poprawne rozpoznanie raka płuca to proces trudny i czasochłonny. Nowotwór płuca, ze względu na swoją strukturę, ekspresję biomarkerów oraz charakterystykę genetyczną stawia wiele wyzwań, a jego właściwe rozpoznanie może sprawiać kłopoty nawet doświadczonym specjalistom. Tylko na podstawie prawidłowo przeprowadzonych badań diagnostycznych, w tym badań patomorfologicznych, jesteśmy w stanie odpowiednio dopasować leczenie do potrzeb i możliwości chorego” — tłumaczyła prof. dr hab. n. med. Joanna Chorostowska-Wynimko, kierownik Zakładu Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

W kierunku skuteczniejszego leczenia pacjentów

W ostatnich latach pacjenci z rakiem płuca w Polsce otrzymali dostęp do terapii, które na świecie są od wielu lat standardem leczenia tych chorych. Ponadto 14 grudnia 2018 roku Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) opublikowała dokument „Kompleksowa opieka onkologiczna — model organizacji diagnostyki i leczenia nowotworów płuca”. Opracowanie powstało we współpracy z grupą ekspertów wielu specjalności: pulmonologów, chirurgów klatki piersiowej, onkologów klinicznych, patomorfologów i genetyków. Dokonano w nim analizy wyzwań organizacyjnych i medycznych, z jakimi mierzy się na co dzień personel medyczny zajmujący się chorymi na raka płuca oraz zaproponowano rozwiązania, które mogłyby pomóc w usprawnieniu tego postępowania.

„Mamy nadzieję, że dokument ten będzie podstawą do wprowadzenia kolejnych zmian, które pozwolą na lepszą diagnostykę i leczenie pacjentów z rakiem płuca” — stwierdziła prof. Chorostowska-Wynimko. Jej zdaniem, obecnie najistotniejsze jest stworzenie nowoczesnej ścieżki diagnostycznej, która pozwoli na jak najszybsze i dokładniejsze ustalenie prawidłowego rozpoznania raka płuca.

W dokumencie AOTMiT przedstawiono także propozycję ulokowania ośrodków wielospecjalistycznych zajmujących się nowotworem płuca na poziomie centrów kompetencji oraz konsorcjów łączących w funkcjonalną całość ośrodki diagnostyki i ośrodki leczenia raka płuca. „Stworzenie sieci takich placówek to trafna propozycja. W Ministerstwie Zdrowia trwa opracowywanie rozwiązań umożliwiających bardziej efektywną organizację wysokospecjalistycznych placówek sprawujących opiekę nad tą grupą chorych. Z niecierpliwością czekamy na decyzję resortu zdrowia w tej sprawie” — dodała prof. Chorostowska-Wynimko.

Prace nad stworzeniem takich ośrodków wielospecjalistycznych prowadzone były w Polsce od lat. W takich placówkach możliwe byłoby stosowanie terapii jednoczasowych, co według specjalistów mogłoby wpłynąć na rokowanie chorych. „Doświadczenia ośrodków, które powstały w Europie i na świecie, oraz publikacje naukowe pokazują, że dobrze zorganizowana, wielospecjalistyczna opieka nad pacjentem zwiększa skuteczność terapii. Pozwala przede wszystkim na skrócenie czasu od pierwszej wizyty u specjalisty czy wystąpienia u pacjenta niepokojących objawów do momentu postawienia prawidłowej diagnozy. Znacznie skraca się także czas pomiędzy postawieniem diagnozy a rozpoczęciem leczenia. Skrócenie procedur i szybsze rozpoczęcie leczenia wpływa na rokowania chorego” — zaznaczyła profesor.

Wieloetapowa diagnostyka

Specjalistka wielokrotnie podkreślała rolę prawidłowo przeprowadzonej diagnostyki w postępowaniu terapeutycznym. „Diagnostyka pacjenta z rakiem płuca to proces skomplikowany i wieloetapowy. Mimo to powinien on być przeprowadzony w jak najkrótszym czasie. Aby to było możliwe, konieczna jest współpraca lekarzy wielu specjalności, a zwłaszcza skuteczne pobranie materiału podczas biopsji” — zwracała uwagę prof. Chorostowska-Wynimko.

Pierwszym etapem diagnostyki raka płuca są badania obrazowe, dostępne w większości placówek zajmujących się pacjentami onkologicznymi. Następnie konieczne jest uzyskanie materiału biopsyjnego do badań patomorfologicznych i potwierdzenia rozpoznania nowotworu. „Dopiero kolejny etap to ocena zaawansowania, tak zwany staging choroby oraz analiza biomarkerów predykcyjnych, konieczna do podjęcia trafnych decyzji terapeutycznych” — dodała profesor.

Prawidłowe pobranie materiału do badań patomorfologicznych i oceny biomarkerów nie jest proste, wymaga doświadczenia i wiedzy. „Lekarz wykonujący biopsję powinien pamiętać, że w oparciu o pobrany od pacjenta materiał przeprowadzanych jest kilka, a nawet kilkanaście badań. Zarówno patomorfolog, jak i biolog molekularny muszą otrzymać fragment bioptatu o odpowiedniej jakości i odpowiednim rozmiarze. Jeśli pobrano go zbyt mało lub został nierozważnie wykorzystany, pacjent narażony jest na kolejną biopsję, a tym samym wydłuża się czas oczekiwania na prawidłowe rozpoznanie” — tłumaczyła specjalistka.

W Polsce nie są, niestety, rzadkością przypadki nieprawidłowego pobrania, a zwłaszcza zabezpieczenia i transportu bioptatu. Głównie w ośrodkach, które korzystają z usług zewnętrznych laboratoriów patomorfologicznych i same nie utrwalają materiału biopsyjnego. Taka sytuacja znacząco zwiększa ryzyko technicznych problemów na etapie specjalistycznych analiz.

Prof. Chorostowska-Wynimko podkreślała również znaczenie prawidłowego wyboru techniki biopsji. „W ostatnich latach na świecie coraz chętniej wykonuje się biopsje gruboigłowe, które umożliwiają pobranie większego fragmentu tkanki. Tak pobrany materiał pozwala nam na bardziej wiarygodne wykonanie badań immunohistochemicznych w kierunku ekspresji PDL-1 oraz molekularnych w kierunku mutacji genu EGFR, a zwłaszcza aberracji genów ALK i ROS-1, które obecnie są standardem diagnostycznym u wszystkich chorych na zaawansowanego raka płuca” — wyjaśniła profesor.

Współpraca specjalistów przyspiesza rozpoznanie

Skrócenie czasu trwania kompleksowej diagnostyki u chorych na raka płuca jest możliwe tylko przy ścisłej współpracy klinicysty z patomorfologiem i biologiem molekularnym. Prof. Chorostowska-Wynimko podała jako przykład takiego działania diagnostykę w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

„W naszym szpitalu diagnostyka pacjenta z podejrzeniem zaawansowanej postaci raka płuca (stopień IIIB i IV) jest automatycznie procesem kompleksowym. Skierowanie na biopsję, niezależnie od techniki jej wykonania, jest równoznaczne z wystawieniem zlecenia na badania patomorfologiczne i analizę biomarkerów molekularnych i białkowych. Jeśli po dokonaniu oceny bioptatu, patolog potwierdza rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego płuca, automatycznie przekierowuje materiał na dalsze badania ekspresji biomarkerów. Dzięki takiemu systemowi jesteśmy w stanie jednoczasowo wykonać badanie na obecność mutacji genu EGFR, ocenić ewentualne aberracje w genie ALK, a także ekspresję białka PD-L1. W miarę wskazań wykonujemy również ocenę genu ROS-1” — opisała procedurę profesor.

Według niej, dzięki takiej organizacji diagnostyki można w optymalnym czasie kwalifikować chorego na raka płuca do odpowiedniej metody leczenia.

Przełom w terapii niedrobnokomórkowego raka płuca

Podczas kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) w 2016 roku zostały przedstawione wyniki przełomowego badania KEYNOTE-024 z wykorzystaniem leku pembrolizumab. W ocenie prof. dr. hab. n. med. Rodryga Ramlaua, kierownika Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, prezesa Polskiej Grupy Raka Płuca, już 3 lata temu można było sądzić na podstawie omawianego badania, że istnieje skuteczniejsze leczenie niż paliatywna chemioterapia u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.

„W badaniu trzeciej fazy KEYNOTE-024 uczestniczyło ponad 300 chorych w IV stopniu zaawansowania raka, wykazujących wysoką ekspresję receptora PDL-1 (powyżej 50 proc.). Każdy z uczestników miał także zdefiniowany status molekularny, wykluczono u nich mutacje genu EGFR oraz rearanżację genu ALK. Jest to warunek przystąpienia do programu lekowego i zastosowania immunoterapii” — dodał prof. Ramlau.

Pacjentom uczestniczącym w badaniu podawano pembrolizumab w dawce 200 mg dożylnie, co trzy tygodnie. Założono, że leczenie za pomocą immunoterapii nie może być stosowane dłużej niż dwa lata. Pacjentom z grupy kontrolnej podawano klasyczną chemioterapię z wykorzystaniem związków platyny.

U pacjentów otrzymujących pembrolizumab mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 10,3 miesiąca, natomiast u chorych, których leczono klasyczną chemioterapią — 6 miesięcy.

„W omawianym badaniu stwierdzono także, że u pacjentów leczonych immunoterapią występują znacznie łagodniejsze działania niepożądane. U części chorych pojawiły się ciężka reakcja skórna oraz zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Bardzo rzadko jednak (w około 10 proc.) obserwowano działania niepożądane, które uniemożliwiałyby kontynuowanie terapii” — tłumaczył prof. Rodryg Ramlau.

W aktualizacji badania KEYNOTE-024, zaprezentowanej dwa lata temu, oceniano nadal tę samą grupę chorych, u których nie doszło do progresji choroby. W okresie 30-miesięcznej obserwacji połowa chorych nadal nie wykazywała objawów progresji choroby.

„Na podstawie wyników tego badania potwierdzono zasadność stosowania pembrolizumabu w pierwszej linii leczenia u chorych na raka płuca z wysoką, przekraczającą 50 proc. ekspresją receptora PDL-1. W badaniu osiągnięto medianę przeżycia całkowitego aż 30 miesięcy. Nie mamy więc wątpliwości, że dla chorych, u których zastosowano skutecznie pembrolizumab, rak płuca stał się chorobą przewlekłą” — dodał profesor. Jego zdaniem, każdy pacjent ze zdiagnozowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w IV stopniu zaawansowania powinien mieć możliwość dostępu do leczenia za pomocą leków immunokompetentnych.

„Bez względu na charakter nowotworu u danego pacjenta (czy jest to nowotwór o utkaniu gruczołowym, czy płaskonabłonkowym), powinien on mieć szansę kwalifikacji do immunoterapii. Aby jednak było to możliwe, u każdego chorego powinniśmy wykonywać badanie ekspresji receptora PDL-1. Jest to niezbędne do zakwalifikowania do nowoczesnego leczenia. Grupa pacjentów, do których możemy zaadresować to leczenie, stanowi około 20 proc. wszystkich chorych na raka płuca w IV stopniu zaawansowania. W moim przekonaniu jest to duża liczba pacjentów, o których musimy walczyć” — dodał profesor.

Podczas tegorocznej konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO), która odbyła się w Chicago 31 maja — 4 czerwca, przedstawiono wyniki pięcioletnich obserwacji przeprowadzonych w ramach jednego z pierwszych badań nad pembrolizumabem — KEYNOTE-001. Odsetek 5-letnich przeżyć chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w IV stopniu zaawansowania osiągnął ponad 20 proc.

Korzystne połączenie immunoterapii z chemioterapią

W ostatnich latach przeprowadzono także kilka badań, w których połączono klasyczną chemioterapię z immunoterapią w leczeniu pierwszego rzutu. Opublikowane w 2018 roku wyniki badania KEYNOTE-189, do którego zakwalifikowano chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca, dowodzą efektywności połączenia chemioterapii z immunoterapią. „W grupie chorych, u których zastosowano terapię łączoną, uzyskano redukcję ryzyka zgonu o 51 proc. U niemal 70 proc. chorych potwierdzono 12-miesięczny okres przeżycia bez progresji choroby” — wyjaśniał prof. Ramlau.

Podczas tegorocznej konferencji ASCO w Chicago pokazano wyniki aktualizacji badania KEYNOTE-189. Potwierdzono 24-miesięczny okres przeżycia 46 proc. chorych otrzymujących pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z niespełna 30 proc. chorych, u których zastosowano klasyczną chemioterapię bez leków immunokompetentnych. Mediana całkowitego czasu przeżycia chorych otrzymujących pembrolizumab wyniosła 22 miesiące w porównaniu z 10 miesiącami po zastosowaniu standardowej chemioterapii.

„Musimy pamiętać, że niemal u wszystkich chorych dochodzi ostatecznie do progresji choroby. Wciąż trwają badania i dyskusje, jakie leczenie u takich chorych powinniśmy zastosować w kolejnej linii, tym bardziej że już w pierwszej otrzymali oni leki immunokompetentne, niejednokrotnie w połączeniu z chemioterapią” — przyznaje prof. Ramlau.

Kolejne przeprowadzone w ostatnich latach badanie — KEYNOTE-407 — dotyczyło chorych na płaskonabłonkowego raka płuca. Pacjentom podawano karboplatynę, paklitaksel (lub nab-paklitaksel) oraz pembrolizumab lub placebo. W badaniu wykazano, że dołączenie pembrolizumabu do chemioterapii wydłuża czas przeżycia całkowitego. Mediana dla pacjentów przyjmujących pembrolizumab wynosiła 15,9 miesiąca w porównaniu z 11,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących klasyczną chemioterapię. Korzyść ta była obserwowana niezależnie od poziomu ekspresji receptora PD-L1.

„W ostatnich latach leczenie immunoterapeutyczne chorych na nowotwory złośliwe rozwija się lawinowo. Obecnie mamy do dyspozycji duży wachlarz leków, zarówno w pierwszej linii leczenia, jak i w kolejnych. Wydaje się, że następnym krokiem w rozwoju immunoterapii będzie poszukiwanie nowych czynników predykcyjnych, które będą pozwalały zakwalifikować chorych w pierwszej linii leczenia do odpowiedniej terapii (monoterapii czy leczenia skojarzonego za pomocą immunochemioterapii). Kolejny etap, nad którym już teraz trwają badania kliniczne na całym świecie, dotyczy łączenia cząsteczek immunologicznych celem zdefiniowania możliwości bardziej efektywnego postępowania przeciwnowotworowego” — podsumował prof. Rodryg Ramlau.

W jego ocenie, możliwości leczenia chorych na nowotwory za pomocą immunoterapii będą coraz szersze. Prowadzone obecnie badania kliniczne potwierdzają skuteczność nowych cząsteczek oraz odnajdują możliwość stosowania wykorzystywanych już leków w innych chorobach nowotworowych. Najważniejszy jednak — zdaniem profesora — jest dostęp do nowoczesnych terapii w programach lekowych, który musi pokrywać się z możliwością ich finansowania.