Doskonalenie strategii walki ze sprawcami SM - limfocytami T i B

Klasyfikacja postaci SM ulega zmianom. Fenotyp zależy od aktywności choroby. W zasadzie wyróżniamy postaci: aktywną i nieaktywną oraz z progresją i bez niej. Jakie są konsekwencje kliniczne tego podziału? Dzięki temu definiujemy, którzy pacjenci mogliby zareagować na leczenie przeciwzapalne. Porzucamy sztywny podział na progresywne/rzutowe postaci SM. Czynimy to dlatego, żeby dać szansę terapii chorym ze zdiagnozowaną postacią progresywną, u których nadal wykazywana jest aktywność chorobowa, co predestynuje ich do leczenia ukierunkowanego na proces zapalny. To oczywiście jest zmienne w czasie. W jednym roku choroba jest nieaktywna, ale wykazuje cechy progresji, w drugim roku w obrazie rezonansu pojawiają się nowe ogniska, co wskazuje na jej aktywność. Pacjent miałby zatem szansę na skuteczne leczenie. Czym są wprowadzone do nowej klasyfikacji modyfikatory fenotypowe? Klasyfikacja z 1996 r. wyróżniała 4 postacie SM: rzutowo-remisyjną, wtórnie postępującą, pierwotnie postępującą, postępująco-rzutową. Dziś używamy tych samych pojęć, ale jako elementów pewnej układanki. Wybieramy cechy w zakresie aktywności i progresji. Choroba może być nieprogresywna z łagodnym przebiegiem (co zdarza się dość rzadko), progresywna, ale bez wyraźnej ogniskowej aktywności (pierwotnie postępująca) albo łącząca i jedno, i drugie, czyli progresję z dużą aktywnością zapalną — ogniskową. Aktywność jest determinowana przez obecność rzutów lub zmian w obrazie MRI. Ostre lub podostre epizody charakteryzują się występowaniem nowych lub nasileniem wcześniejszych objawów z następczą pełną lub częściową remisją. Progresja zaś jest determinowana przez narastanie stopnia niepełnosprawności (niezależnie od rzutów choroby) w przyjętym czasie. Koreluje to głównie z narastaniem atrofii struktur OUN. Są nowe metody diagnostyczne (np. anizotropia frakcjonowana, traktografia), ulepszające wykrywalność zmian korowych, przykorowych, w istocie białej i rdzeniu, oceniające demielinizację. Potrafimy nie tylko lokalizować oraz interpretować zmiany, ale też czytać je jako biomarkery. Różne techniki MRI doskonale definiują składowe patofizjologiczne w tej chorobie. Jeśli po podaniu kontrastu następuje wzmocnienie sygnału, to mamy wykładnik najostrzejszej postaci SM, zmiany w T1, T2. Rezonans jest niespecyficzny, ale bardzo czuły. Wychwytuje zmiany, ale w wielu przypadkach nie umiemy stwierdzić, z czego one wynikają. Poszerzanie możliwości badań rezonansowych trochę przybliża nas do tej specyficzności, do różnicowania ognisk. Są nowe warianty chorobowe, które niedawno zdefiniowano, takie jak zespoły zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia (neuromyelitis optica, NMO). Możliwość ich różnicowania zawdzięczamy właśnie udoskonalonej technologii rezonansu, ale także badaniom biochemicznym na obecność specyficznych przeciwciał. I to przekłada się na postępowanie kliniczne? Tak, ponieważ jeśli nabierzemy przekonania, że to jest inny wariant choroby demielinizacyjnej, to leki typowe dla SM wręcz pogarszają przebieg tych zespołów. Jednym z biomarkerów jest atrofia mózgu. Na co ona wskazuje? Jest to biomarker progresywnej fazy choroby, trudny do zmierzenia, gdyż jest duża zmienność objętości mózgowia w obserwacji krótkoterminowej (fluktuacje związane z procesem zapalnym oraz homeostazą płynową). Jednak proces demielinizacyjny i wtórny neurozwyrodnieniowy prowadzą do trwałego ubytku neuronów oraz stopniowego zaniku mózgowia, co da się mierzyć w obserwacji długoterminowej. To może być czynnikiem rokowniczym, ale nie w diagnostyce różnicowej, bo atrofia mózgu nie jest procesem specyficznym dla SM. Wiele chorób jest z nią związanych i trudno różnicować tego przyczynę, ale jest to ważny parametr rokowniczy, ponieważ sygnalizuje nieodwracalne uszkodzenie mózgu. Czym jest wskaźnik NEDA? Ten bardzo „ambitny” wskaźnik oznacza brak dowodu na aktywność chorobową (no evidence of disease activity, NEDA). Pokazuje, że nie ma aktywności choroby w obrazie rezonansu, nie ma progresji SM oraz nie ma rzutów, czyli trzech składowych ważnych w ocenie postępu/aktywności choroby. Nie jest to jednak wykładnik absolutny, ponieważ może być wiele innych cech (np. zaburzenia funkcji poznawczych — bardziej subtelne zmiany mające swoją skalę), które nie są włączone do standardowego algorytmu NEDA. Oczywiście osiągnięcie tego wskaźnika to już jest dużo. Niestety, nawet przy intensywnym leczeniu obserwujemy w ciągu kilku lat spadek odsetka chorych, którzy mają zachowane kryteria NEDA. To pokazuje, że choroba cały czas postępuje. Warto wspomnieć, że jest grupa leków o najsilniejszym działaniu (natalizumab, alemtuzumab i okrelizumab), które pozwalają na utrzymanie wskaźnika u około połowy pacjentów przy leczeniu 2-letnim. Dlaczego tak duże nadzieje pokłada się w selektywnej rekonstrukcji układu immunologicznego w terapii postaci rzutowo-remisyjnej SM? Metoda jest podobna w założeniach do procedury przeszczepu komórek macierzystych w celu odbudowy odporności bez komórek autoagresywnych. Obecne strategie terapii SM obejmują: leczenie eskalacyjne, modyfikujące funkcje układu immunologicznego, którego efekt utrzymuje się tak długo, jak długo jest stosowane (np. interferon beta, octan glatirameru, fumaran dimetylu, teryflunomid, fingolimod, natalizumab, okrelizumab); terapię indukcyjną z rekonstrukcją układu immunologicznego (krótki kurs leczenia powoduje długotrwałą zmianę jakościową w układzie immunologicznym, utrzymującą się po zakończeniu terapii); selektywną z wybiórczym wpływem na limfocyty T i B (kladrybina); nieselektywną z supresją różnych typów komórek morfologicznych krwi (np. alemtuzumab). Te dwa podejścia do leczenia SM są obecnie dominujące. Pierwsze jest oparte na przewlekłej immunomodulacji, która wpływa na aktywność choroby, dopóki się ją stosuje. Drugie opiera się na rekonstytucji układu immunologicznego, potrafiącej wywołać „reset” — długotrwałe jego przeprogramowanie i długotrwałą remisję choroby. Innym przykładem takiej terapii jest przeszczep autologiczny szpiku, w którym dokonujemy całkowitej przebudowy układu immunologicznego. Rekonstytucja eliminuje nieprawidłowe, autoreaktywne, czyli promujące autoimmunologiczną demielinizację, komórki układu immunologicznego. Strategia z zastosowaniem kladrybiny zakłada krótkie kursy aktywnego leczenia (vs terapia podtrzymująca, wymagająca długotrwałego podawania leku). Jest atrakcyjną formą leczenia u osób z dużą aktywnością choroby. Działamy szybko i skutecznie wyhamowujemy fazę zapalną. Wierzę, że pojawiające się leki, takie jak kladrybina, nie tak agresywne w działaniu, ale skutecznie modulujące układ immunologiczny, znajdą zastosowanie we wczesnych etapach SM jako wprowadzenie — indukcja, służąca stabilizacji stanu klinicznego i wyhamowaniu postępu choroby. Rekonstytucja przynosi wręcz nadzieję na „wyleczenie” choroby przynajmniej na jakiś czas. I nie wyklucza użycia innych leków. Od niedawna mamy do dyspozycji nowy lek będący nową opcją terapeutyczną w postaciach rzutowych SM oraz u osób z wczesną, pierwotnie postępującą postacią choroby (PPMS). Na czym polega wyjątkowe działanie okrelizumabu w obu wskazaniach? Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym działającym na limfocyty B z antygenem CD20. Pozwala to na wybiórcze zahamowanie ich aktywności bez wywoływania całkowitej immunosupresji, a wiec zachowując odporność. Unika się przez to poważnych działań niepożądanych w postaci infekcji. Lek wywołał pewnego rodzaju sensację, gdyż w pracach nad nim udowodniono ważną rolę układu limfocytów B, a więc odpowiedzi humoralnej w patogenezie SM, w szczególności w jego postaci progresywnej. Okrelizumab wykazuje skuteczność poprzez hamujący wpływ na populacje limfocytów B. To prawdziwy przełom, gdyż dotychczas uważano że w SM dominuje odpowiedź komórkowa z udziałem głównie limfocytów T. Pionierskie badania nad tym lekiem udowodniły, że eliminacja autoreaktywnych limfocytów B, odpowiedzialnych za powstawanie ognisk podkorowych, to bardzo ważny aspekt skutecznego leczenia. Skupiska limfoidalne w obrębie opon mózgowych uczestniczą w generowaniu procesu neurozwyrodnieniowego. Dlatego lek jest skuteczny w obydwu postaciach SM. Do tej pory dla pacjentów z postacią pierwotnie postępującą SM nie było skutecznego leku. Obecnie jest realna szansa na skuteczne ich leczenie. Tak, okrelizumab jest pierwszym lekiem hamującym postać pierwotnie postępującą SM, uważaną dotychczas za najbardziej oporną na leczenie. Otwiera to zupełnie nowy rozdział w terapii SM i daje nadzieje pacjentom. Należy pamiętać, że w postaci pierwotnie postępującej też są wykładniki procesu zapalnego i lek dedykowany jest pacjentom, u których wykażemy taką aktywność chorobową. Dlaczego wciąż są potrzebne nowe terapie? Na prowadzoną terapię składa się wiele ważnych czynników, m.in. skuteczność (potrzebna jest jak największa swoboda wyboru terapii spośród wielu leków), stratyfikacja ryzyka/bezpieczeństwa, występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych (ryzyko ciężkiej limfopenii, infekcji, toksyczności narządowej itp.), algorytm monitorowania terapii (mniej lub bardziej wymagający i uciążliwy), koszty itd. Ponadto chcielibyśmy dobrze dopasować lek do potrzeb pacjenta, przedyskutować z nim „za i przeciw” i podjąć wspólną decyzję. Tak więc z jednej strony uwzględniamy aktywność SM, a mając gamę leków — od słabo działających do coraz mocniejszych — dopasowujemy lek do profilu choroby. Z drugiej strony pamiętamy o stylu życia pacjenta, jego aktywności, oczekiwaniach wobec terapii, by wybrać preparat optymalny. Brak akceptacji leczenia jest bowiem jedną z przyczyn niepowodzenia terapii. Ktoś młody, często zmieniający miejsce pobytu, nie akceptuje leczenia polegającego na codziennym przyjmowaniu zastrzyków czy nawet tabletek, częstym monitorowaniu wyników terapii. Starsi, „stacjonarnie” żyjący pacjenci, akceptują regularne dawki leków. Nadal jednak nie mamy leku działającego przyczynowo, a wiec dającego szansę na trwałe wyleczenie z choroby oraz odzyskanie utraconych funkcji neurologicznych. Dlatego też prowadzone przez naukowców poszukiwania wciąż trwają. O kim mowa Prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak jest kierownikiem Kliniki Neurologii SP Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie, prezesem Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Doskonalenie strategii walki ze sprawcami SM - limfocytami T i B

E-wydanie „Pulsu Medycyny”

Leczenie udarów: 7 ośrodków w pilotażu trombektomii mechanicznej

Agencja Badań Medycznych ruszy w pierwszym kwartale 2019 roku

Dr n. med. Janusz Meder: Badania profilaktyczne ratują życie

Polacy stworzyli innowacyjny system do monitorowania ran pooperacyjnych

Cztery dni z medycyną estetyczną i anti-aging w Warszawie

Siniak siniakowi nierówny, czyli przyczyny krwawych wylewów

Pogryzienie przez psa i kota – czy potrzebny antybiotyk

Ibuprofen zapobiega chorobie Alzheimera? Pojawiły się wątpliwości

W personalizowanej terapii SM ważne są preferencje chorego - rozmawiamy z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Selmajem

Kwas acetylosalicylowy w aktualnych standardach kardiologicznych