W większości przypadków zakażenie wirusem SARS-CoV-2 przebiega w sposób łagodny, niewymagający hospitalizacji. Jednak u części chorych infekcja ma dramatyczny przebieg, pacjenci doświadczają nagłego pogorszenia stanu zdrowia. Jaką rolę odgrywają w tym mechanizmie cytokiny? Oznaczanie których może być najbardziej przydatne w przewidywaniu ciężkości przebiegu choroby COVID-19?

Dr hab. n. med. Łukasz Szarpak: Przyjmuje się, iż u ok. 5 proc. chorych przebieg zakażenia SARS-CoV-2 jest poważny i zagraża życiu. W niektórych przypadkach pogorszenie się stanu zdrowia przebiega piorunująco i jest w stanie zaskoczyć niejednego klinicystę. W chorobie COVID-19 wynika to najczęściej z nadmiernej reakcji immunologicznej organizmu, zaś wirus SARS-CoV-2 jest inicjatorem bardzo silnego stanu zapalnego. Wytworzona w ten sposób burza cytokinowa powoduje uszkodzenie płuc i innych narządów. Często obserwowane jest również nadciśnienie u tych pacjentów. Samo pojęcie burzy cytokinowej zostało szerzej poznane w 2005 r., po epidemii wirusa H5N1, czyli wirusa ptasiej grypy. Wówczas wysoki wskaźnik śmiertelności był powiązany z niekontrolowaną nadmierną odpowiedzią immunologiczną.

Prof. Miłosz Jaguszewski: Wspomniane cytokiny to nic innego, jak białka wydzielane przez leukocyty, odgrywające rolę m.in. w odpowiedzi autoimmunologicznej organizmu, działając jako cząsteczki prozapalne, jak i przeciwzapalne. Cytokiny biorą bowiem udział w inicjowaniu stanu zapalnego. Przykładami cytokin prozapalnych są m.in. interleukina 1β czy też czy też TNF-α — wówczas są one wytwarzane przez aktywowane makrofagi. Z kolei cytokiny IL-4, IL-10 czy też IL-13 charakteryzują się działaniem przeciwzapalnym, polegającym na hamowaniu cytokin zapalnych bądź ich receptorów.

Możemy dywagować, która z interleukin jest najważniejsza, jednak bez wątpienia IL-6 jest jedną z najistotniejszych cząsteczek sygnałowych, wytwarzanych przez komórki układu odpornościowego, w tym m.in. makrofagi, monocyty czy limfocyty. Interleukina 6 jest zarazem jedną z najczęściej badanych u pacjentów z COVID-19. Co ciekawe, posiada ona dwojaką aktywność. Z jednej strony, poprzez aktywację tzw. ścieżki transsygnalizacji i działanie prozapalne, aktywuje układ odpornościowy. Z drugiej zaś, poprzez aktywację klasycznej ścieżki sygnałowej, może uczestniczyć w proliferacji komórek śródbłonka jelitowego i hamować apoptozę komórek — zatem wykazuje działanie przeciwzapalne.

Zespół badawczy CleverHeart przeprowadził metaanalizę zależności pomiędzy wartością IL-6 a przebiegiem choroby COVID-19. Co się okazało?

Dr hab. Łukasz Szarpak: Tak, mamy zaszczyt być członkami tego zespołu. Wspomniana metaanaliza wykazała istotną statystycznie zależność pomiędzy wartością IL-6 a ciężkością przebiegu COVID-19. Osoby z wyższymi wartościami IL-6 znacznie częściej prezentowały ciężki przebieg choroby niż osoby z niższymi wartościami tej interleukiny. Ta sama zależność została potwierdzona w przypadku IL-8, IL-10 czy też IL-17.

U pacjentów, u których ciężki stan choroby wynika z burzy cytokinowej, wczesne przetoczenie osocza wpływa na poprawę przeżywalności. W przypadku badania Kamaran i wsp. 28-dniowa przeżywalność pacjentów, którzy otrzymali osocze, wynosiła 91,1 proc., zaś u osób leczonych bez podaży osocza — 61,5 proc.

W licznych badaniach obserwowane są w przypadku osób młodych znacznie niższe wartości poszczególnych cytokin, a tym samym dochodzi u nich do mniej nasilonej odpowiedzi immunologicznej z uwagi na słabiej rozwinięty układ odpornościowy. Można zatem przyjąć, iż z jednej strony są oni bardziej podatni na wszelkiego typu infekcje, z drugiej — w przypadku SARS-CoV-2 jest to czynnik warunkujący bardziej łagodny przebieg choroby w ich organizmach.

Jaki wpływ na rokowanie pacjenta ma aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), co wiadomo na ten temat? I czy LDH może być stosowana jako marker nasilenia COVID-19?

Dr hab. Łukasz Szarpak: Dehydrogenaza mleczanowa to enzym, który znajduje się w komórkach organizmu człowieka i bierze udział w przekształceniu glukozy. Ze wzrostem jej stężenia mamy do czynienia w wielu jednostkach chorobowych, m.in. u pacjentów z zawałem serca, u których jej poziom w surowicy rośnie w ciągu 12 godz., a maksymalny osiąga po upływie 48-72 godzin. Możemy wyróżnić kilka jej rodzajów w zależności od miejsca występowania w organizmie: LDH1 i 2 (serce), LDH3 (płuca), LDH4 (nerki, trzustka, łożysko), LDH5 (wątroba, mięśnie szkieletowe). Z punktu widzenia oceny pacjenta z COVID-19 nie jest jednak istotny rodzaj LDH, ponieważ, jak wspomnieliśmy, do powikłań COVID-19 możemy zaliczyć uszkodzenie zarówno płuc, jak i innych narządów.

Wykonana przez nasz zespół inna metaanaliza (na podstawie 28 badań) wykazała, że podobnie jak to miało miejsce w przypadku IL-6, również w przypadku LDH wyższe stężenia tego enzymu niekorzystnie wpływają na rokowanie pacjenta, korelując ściśle z cięższym przebiegiem choroby COVID-19 i zwiększoną śmiertelnością. Zatem aktywność dehydrogenazy mleczanowej może być śmiało stosowana jako marker nasilenia COVID-19. Warto jednak posiłkować się szerszym panelem badań, odnoszącym się także do omówionych już cytokin.

Czy takim markerem u pacjentów z COVID-19 może być ferrytyna, uważana za wskaźnik zaopatrzenia organizmu w żelazo?

Dr hab. Łukasz Szarpak: Po pierwsze, ferrytyna jest uznawana za białko ostrej fazy, czyli jej stężenie zwiększa się również w stanach zapalnych i zakażeniach — także w przypadku infekcji SARS-CoV-2. Po drugie, ferrytyna stanowi wyznacznik puli zapasowej żelaza w organizmie. O ile w przypadku pacjentów zdrowych stężenie 1 µg/l odpowiada 8 mg żelaza zawartego w puli zapasowej (z ferrytyną związane jest 20 proc. żelaza znajdującego się w całym organizmie), o tyle w przypadku COVID-19, gdy wartości ferrytyny są podwyższone, nie należy jej wykorzystywać do oceny ustrojowych zasobów żelaza, ponieważ wyniki będą fałszywie zawyżone.

Hiperferrytemia spowodowana przez COVID-19 jest ściśle związana z gorszą rekonwalescencją pacjentów po przebyciu choroby. Natomiast predykcyjna rola stężenia ferrytyny jako czynnika prozapalnego w niekontrolowanej burzy cytokin u chorych z COVID-19 jest już potwierdzona w literaturze naukowej. Przeprowadzona przez nasz zespół metaanaliza 12 badań wykazała ścisłą korelację pomiędzy poziomem ferrytyny a ciężkością przebiegu choroby COVID-19. Uzyskane przez nas wyniki potwierdziła również późniejsza metaanaliza autorstwa Chenga i wsp.

Początkowo obawiano się przede wszystkim powikłań ze strony układu oddechowego, dziś wiadomo już, że skutkiem choroby COVID-19 mogą być powikłania kardiologiczne i naczyniowe. Co wiemy o wpływie zakażenia SARS-CoV-2 na układ krążenia?

Prof. Miłosz Jaguszewski: O powikłaniach ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów zakażonych wirusem SARS-CoV-2 mówiło się od początku pandemii. Już pierwsze dane pochodzące z Chin wskazywały na liczne powikłania, w tym m.in. zapalenie mięśnia sercowego (ok. 20 proc. przypadków). Podwyższone stężenie troponin najczęściej korelowało z podwyższonym stężeniem peptydów natriuretycznych, co raczej świadczy o przeciążeniu mięśnia sercowego i niekoniecznie wynika z niedokrwiennego uszkodzenia kardiomiocytów.

Raport American Heart Association (AHA) z 2020 r. podsumowuje wiedzę nt. powikłań sercowo-naczyniowych w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 (ok. 9 proc.) czy też w obserwacji krótkoterminowej i długoterminowej. Powikłania te, pod postacią m.in. niewydolności serca, wstrząsu kardiogennego, udaru mózgu, komorowych zaburzeń rytmu, bardzo niekorzystnie wpływają na rokowanie pacjentów z COVID-19. Ryzyko tych powikłań jest szczególnie duże w przypadku współistnienia chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie czy występowania takich czynników ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, otyłość. Najczęściej raportowanymi chorobami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z COVID-19 są: migotanie przedsionków, zawały serca, powikłania o charakterze zakrzepowo-zatorowym, w tym zatorowość płucna.

SARS-CoV-2 upośledza także mikrokrążenie. Jest to bowiem również choroba śródbłonka (endotelialitis), a uszkodzeniu ulegają, obok śródbłonka, okoliczne struktury śródbłonkowe — naczynia dochodzące do śródbłonka (vasa vasorum), naczynia limfatyczne, komórki okołośródbłonkowe, pojawiają się mikrozakrzepy/mikrozatory. Powikłania zakrzepowo-zatorowe stanowią istotne komplikacje zakażenia SARS-CoV-2 (nawet do 30 proc.), a dotyczą głównie krążenia płucnego (mikrozatorowość płucna). Właśnie dlatego pacjenci hospitalizowani z powodu COVID-19 powinni otrzymywać adekwatną profilaktykę zakrzepowo-zatorową, w tym przede wszystkim heparynę drobnocząsteczkową lub doustne leki przeciwzakrzepowe.

Czy to prawda, że kardiomiopatia takotsubo (TTS), znana też jako kardiomiopatia stresowa, może być ściśle powiązana z zakażeniem SARS-CoV-2 i trwającą pandemią? Na przykład stres związany z zakażeniem może zadziałać jak mechanizm spustowy i wywołać TTS u chorego na COVID-19. Odnotowano takie przypadki?

Prof. Miłosz Jaguszewski: Tak. Kardiomiopatia takotsubo, zwana zespołem takotsubo, wywołana jest stresem, najczęściej emocjonalnym. Sam efekt pandemii w społeczeństwie stanowi ryzyko wystąpienia TTS. Z drugiej strony, pojedyncze publikacje wskazują, iż bezpośrednie uszkodzenie mięśnia sercowego, zapalenie i stres związane z COVID-19 mogą odpowiadać za TTS, pomimo niskiej liczby chorób współistniejących u danego pacjenta. TTS związany z COVID-19 dominuje u starszych kobiet z wysokim ryzykiem powikłań. W większości przypadków pacjentki powracają do zdrowia, przynajmniej na to wskazują krótkoterminowe obserwacje.

Jak jest z ozdrowieńcami? Czy osoby, które przeszły COVID-19, mogą doświadczyć odległych powikłań sercowo-naczyniowych? Jeżeli tak, to jakich?

Prof. Miłosz Jaguszewski: Niestety, osoby, które przechorowały COVID-19, mogą doświadczyć powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego. Należą do nich: zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, powikłania zakrzepowo-zatorowe. W pracowniach hemodynamicznych obserwujemy u ozdrowieńców zawały serca spowodowane materiałem zakrzepowym, szczególnie u tych, którzy doświadczyli ciężkich przebiegów choroby COVID-19 z tzw. burzą cytokinową.

Wiemy bowiem, że to nie wirus doprowadza do spustoszenia w naszym organizmie, a nadmierna reakcja immunologiczna. Jednak u większości pacjentów zakażenie SARS-CoV-2 ma łagodny lub wręcz bezobjawowy przebieg. Niestety, zdarzają się też chorzy, których przyjmujemy na oddziały kardiologii z nowo rozpoznaną niewydolnością serca po zakażeniach skąpoobjawowych.

Innym ważnym aspektem są obawy pacjentów dotyczące zgłaszania się do szpitala w sytuacjach klinicznych, w których powinni być hospitalizowani. Mając objawy bólu w klatce piersiowej, również te określane jako typowe, pacjenci często wolą pozostać w domu, licząc że ból minie. To bardzo niebezpieczne sytuacje, zagrażające ich życiu. W pracowniach hemodynamicznych obserwujemy przedawnione zawały serca, otwieramy naczynia, gdy już jest za późno i nawet jak pacjent przeżyje hospitalizacje, ma często powikłanie w postaci nieodwracalnej martwicy myokardium oraz wieńcopochodnej niewydolności serca.

Jak wskazaliśmy w naszym edytorialu, opublikowanym pod koniec 2020 r. na łamach „Cardiology Journal”, liczne badania dokumentują znaczny spadek liczby zawałów serca w okresie pandemii w wielu krajach w stosunku do lat poprzednich. To w sposób istotny wpłynie na śmiertelność ogólną. Dlatego naszym obowiązkiem jest edukowanie pacjentów, by rozumieli, że nie należy się obawiać szpitali. Wbrew pozorom, to miejsca najbezpieczniejsze, szczególnie teraz, gdy działamy w sposób zorganizowany.

Choć, jak wspomniałem wyżej, często w przebiegu SARS-CoV-2 mamy do czynienia z podwyższonym stężeniem troponin, z dużą rezerwą podchodzimy do diagnozowania zawału serca. Jakkolwiek wszelkie procesy związane z nadmierną odpowiedzią immunologiczną w trakcie zakażenia mogą prowadzić m.in. do destabilizacji blaszek miażdżycowych, powodując w obserwacji odległej istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zawału serca.

W mediach słyszymy wiele informacji dotyczących problemów z funkcjonowaniem zespołów Państwowego Ratownictwa Medycznego w dobie COVID-19. Jak pandemia wpłynęła na medycynę ratunkową i profil pacjentów?

Dr hab. Łukasz Szarpak: Globalna konfrontacja z wirusem SARS-CoV-2 wymusiła na zespołach PRM stosowanie odpowiednich procedur. Sprowadza się to zarówno do wydłużenia czasu dojazdu do pacjenta, ponieważ personel medyczny musi się przygotować i ubrać w kombinezony ochronne, jak również po kontakcie z pacjentem z podejrzeniem lub potwierdzeniem COVID-19 — musi w ambulansie przeprowadzić dezynfekcję. W czasie jej trwania zespół jest wyłączony z gotowości. Z kolei samo wykonywanie procedur medycznych w pełnych kombinezonach ochronnych jest związane z niższą efektywnością czy też wydłużeniem ich przebiegu.

Na to wskazują liczne badania, do których również nasz zespół dołożył sporą „cegiełkę”. Myślę tu m.in. o takich prozaicznych procedurach, jak zakładanie dostępu donaczyniowego, zabezpieczaniu dróg oddechowych czy też prowadzeniu bardziej złożonych procedur, jak resuscytacja krążeniowo-oddechowa. Warto w tym miejscu przytoczyć badanie Chan i wsp., wykazujące, że przeżywalność do wypisu ze szpitala po pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia w 2019 r. wynosiła 9,8 proc. zaś — co jest głęboko niepokojące — w analogicznym okresie 2020 r. spadła do poziomu 6,6 proc. Ponadto w przytoczonym badaniu częstość występowania asystolii jako pierwszego rejestrowanego rytmu z 53,7 proc. (2019) wzrosła do 59,6 proc. w 2020 r. Świadczyć to może o fakcie późniejszego zauważania zatrzymania krążenia u pacjentów przez świadków zdarzenia, jak również dłuższych czasów oczekiwania na ambulans.

Z kolei badanie własne wyjazdowości ambulansów na terenie województwa mazowieckiego w trzech pierwszych miesiącach pandemii, w porównaniu z analogicznym okresem 2019 r., wykazało znaczący (niemal 30 proc.) wzrost interwencji do pacjentów z podejrzeniem udaru. Może to być efektem występowania mikrozakrzepów w przebiegu COVID-19.

ZOBACZ TAKŻE: COVID-19: jak otyłość wpływa na przebieg zakażenia koronawirusem SARS-CoV-2?

Szczepienia przeciwko SARS-CoV-2: rozwiewamy wątpliwości [DEBATA “Pulsu Medycyny”]