Czy PD-L1 jest wiarygodnym biomarkerem dla leków immunologicznych w NDRP

Maja Marklowska-Dzierżak
opublikowano: 30-05-2019, 12:57

W porównaniu ze standardowym leczeniem zaawansowanego raka płuca, immunoterapia jest znacznie skuteczniejsza, i to niezależnie od tego, w której linii jest stosowana. W Polsce, w ramach programów lekowych, refundowane są dwa leki immunologiczne. Czy powinni je otrzymywać wszyscy chorzy, czy może tylko ci, u których obecna jest ekspresja PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych?

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Dyskusję na ten temat przeprowadzono podczas VII Konferencji Naukowej „Debaty Onkologiczne” (5-6 kwietnia w Warszawie). Zgodnie z zasadami debaty oksfordzkiej, w szranki stanęło dwóch mających odmienne zdanie lekarzy, którzy mieli odpowiedzieć na pytanie, czy PD-L1 jest wiarygodnym biomarkerem dla leków immunologicznych stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). 

Co przemawia za uznaniem PD-L1 za wiarygodny marker

Prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, przytaczał argumenty przemawiające za uznaniem PD-L1 za wiarygodny biomarker. Tłumaczył, że inhibitory immunologicznych punktów kontroli w raku płuca, tj. przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1, działają na cząsteczki PD-1 lub PD-L1. „Ekspresja PD-L1 na komórce nowotworowej czy na komórkach prezentujących antygen jest potencjalnym czynnikiem predykcyjnym. Najbardziej logicznym czynnikiem predykcyjnym, który należałoby oznaczyć” – przekonywał. 

Oznaczanie PD-L1, jak przypomniał, stało się już standardowym postępowaniem diagnostycznym w Europie. W Polsce program leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (ICD-10 C 34) umożliwia zastosowanie pembrolizumabu w pierwszej linii u chorych bez mutacji w genie EGFR i bez rearanżacji genu ALK, ale tylko u tych pacjentów, u których stwierdzono ekspresję PD-L1 na ponad 50 proc. komórek nowotworowych. 

„Zgodnie z polskimi, ale też europejskimi i światowymi zaleceniami, u chorych na raka płaskonabłonkowego od razu oznacza się ekspresję PD-L1, a jeśli jest ona obecna, leczymy go pemrolizumabem w pierwszej linii. W raku niepłaskonabłonkowym oznaczamy różne mutacje. Jeżeli ich nie ma, wówczas oznaczamy ekspresję PD-L1. Jeśli jest obecna – leczymy pacjenta pembrolizumabem w pierwszej linii” – mówił prof. Paweł Krawczyk. 

Zalecenia te, jak wyjaśnił, są wynikiem badania Keynote 024, w którym stosowano pembrolizumab vs chemioterapię w pierwszej linii leczenia. U chorych z ekspresją PD-L1otrzymujących pembrolizumab odpowiedź na leczenie była częstsza, zaobserwowano również znamiennie wydłużony czas wolny od progresji choroby i znamiennie wydłużony czas przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią. U chorych leczonych pembrolizumabem mediana przeżycia całkowitego wyniosła ponad 30 miesięcy.

Okazało się również, że im wyższa jest ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych, tym odpowiedź na leczenie pembrolizumabem jest częstsza. Wydłuża się także czas wolny od progresji oraz mediana przeżycia całkowitego chorych. „Jeśli ekspresja PD-L1 dotyczy 90 proc. komórek nowotworowych, to okazuje się on być jeszcze lepszym markerem predykcyjnym” – przekonywał prof. Krawczyk. 

Z kolei brak ekspresji albo bardzo niska ekspresja PD-L1, jak wykazało badanie CheckMate-026 porównujące niwolumab z chemioterapią, chorzy częściej odpowiadali na chemioterapię. Czas wolny od progresji, a także czas przeżycia całkowitego były takie same w obu grupach badanych.

„Bez markera predykcyjnego, jakim jest PD-L1, nie możemy stosować immunoterapii w pierwszej linii. Ale w zaleceniach europejskich (w Polsce na razie nie) dostępne są inne kombinacje leczenia, np. pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią u chorych na niedrobnokomórkowego niepłaskonabłonkowego raka płuca. Skuteczność takiego leczenia jest wysoka – 69 proc. pacjentów otrzymujących taka terapię żyje już ponad rok, co w opinii prof. Krawczyka jest świetnym wynikiem. 

Również u chorych na płaskonabłonkowego raka płuca kombinacja pembrolizumabu z chemioterapią wydłuża przeżycie całkowite, co pokazało badanie Keynote-407. Jednak zaniechanie oceny ekspresji PD-L1 i podanie wszystkim chorym takiej terapii  spowoduje, że jej toksyczność sięgnie 70 proc., a u 14 proc. pacjentów konieczne byłoby jej odstawienie. 

„Jeżeli leczymy chorych PD-L1-dodatnich pembrolizumabem w monoterapii, to ta toksyczność jest o połowę mniejsza” – stwierdził prof. Krawczyk. 

Efektem leczenia chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca atezolizumabem z chemioterapią i antyangiogennym bewacyzumabem jest wydłużenie mediany przeżycia całkowitego do 20 miesięcy. Wprawdzie grupa chorych PD-L1-ujemnych odnosi korzyść z takiej, niedostępnej na razie w Europie, terapii, ale i w tym wypadku pojawia się ryzyko poważnyuch powikłań i obniżonego komfortu życia.

Gdyby natomiast zastosować inny marker predykcyjny, którym mogłoby być np. obciążenie komórek nowotworowych mutacjami somatycznymi (ang. tumor mutations boarden, TMB), to te komórki zaczęłyby się różnić od komórek prawidłowych, zostałyby rozpoznane przez układ immunologiczny i przez niego zniszczone skuteczniej, niż komórki mające mniej tych mutacji somatycznych. To, że TMB jest czynnikiem predykcyjnym potwierdziły cztery badania. Jednym z nich było badanie ChekMate-026 z niwolumabem vs chemioterapia w I linii leczenia, z którego wynika, że niwolumab jest skuteczniejszy od chemioterapii. W innym badaniu, w którym niwolumab był podawany w połączeniu z ipilimumabem, taka terapia również okazała się skuteczniejsza od chemioterapii u chorych z wysokim TMB, nawet u pacjentów z drobnokomórkowym raku płuca.

„Problemem jest jednak to, że jest to bardzo skomplikowane i długotrwałe badanie, które potrafią wykonać tylko najlepsi specjaliści, a na dodatek jest bardzo kosztowne. Za pojedyncze badanie trzeba zapłacić ok. 7-8 tys. zł. Poza tym brakuje markera, który mógłby wskazać, w którym momencie mamy wysokie obciążenie mutacjami, a w którym niskie. Jedni mówią, że jest to TMB 10, inni że 16 albo 20. Nie wiemy, czy mamy oznaczać wszystkie sekwencje kodujące, czyli egzom, czy mamy oznaczać tylko najczęstsze miejsca zmutowane” – mówił prof. Paweł Krawczyk.

Są badania, które wskazują, że TMB jest dobrym markerem predykcyjnym, ale tylko dla terapii skojarzonej durwalumabem i innym lekiem immunologicznym, a nie dla leczenia durwalumabem w monoterapii. „W monoterapii inhibitorem anty-PD-1 lub anty-PD-L1, która jest najbezpieczniejsza dla pacjenta, bo niesie ze sobą mniej powikłań, najlepszym czynnikiem predykcyjnym wydaje się być ekspresja PD-L1 na ponad 25 proc. powierzchni komórek nowotworowych. Jeśli tej ekspresji nie ma, to skuteczność placebo po chemioradioterapii jest porównywalna do skuteczności durwalumabu” – podsumował swoje wystąpienie lubelski specjalista.

W II linii leczenia dostępne są trzy leki: niwolumab, atezolizumab i pembrolizumab. Tylko w przypadku raka płaskonabłonkowego ekspresja PD-L1 wydaje się nie mieć zastosowania jako czynnik predykcyjny w terapii niwolumabem. Pokazało to badanie porównujące niwolumab z docetakselem. Ale już w raku niepłaskonabłonkowym ma zastosowanie, ponieważ chorzy bez ekspresji PD-L1 odnoszą taką samą korzyść leczenia niwolumabem co chorzy leczeni docetakselem. Zdecydowanie większą korzyść odnoszą chorzy z ekspresją PD-L1. O leczeniu pembrolizumabem w II linii leczenia niewiele można powiedzieć, ponieważ do badania klinicznego, które sprawdzało skuteczność leczenia tym preparatem, nie zakwalifikowano chorych bez ekspresji PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych. Jednak porównując pacjentów z ekspresją wynosząca powyżej 50 proc. z tymi, u których ta ekspresja jest mniejsza, to widać, że większą korzyść odnoszą chorzy z większą ekspresją PD-L1.

„Obecnie mamy kilka platform służących do diagnostyki ekspresji PD-L1, co wynika z tego, że zastosowano je w różnych badaniach klinicznych. Odbyły się one z zastosowaniem różnych przeciwciał monoklonalnych i różnych punktów odcięcia. Jednak wiodącym przeciwciałem zaczyna być SP-263, które daje pewne odczyny immunohistochemiczne i nie mamy już zbyt wiele wątpliwości dotyczących wyniku. Możemy mieć jedynie problemy z odróżnieniem chorego, który ma ekspresję na powierzchni 45 proc. komórek nowotworowych od tego, który ma 50 proc. Pozostaje to w gestii patomorfologów, którzy coraz więcej wiedzą na ten temat i coraz lepiej oceniają komórki nowotworowe pod względem ekspresji PD-L1” – stwierdził prof. Krawczyk.

Co przemawia przeciwko uznaniu PD-L1 za wiarygodny marker

Prof. Piotr Potemski, kierownik Kliniki Chemioterapii Nowotworów Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, przekonywał uczestników „Debat Onkologicznych”, że ekspresja PD-L1 nie jest wiarygodnym markerem. Tłumaczył, że wskazania rejestracyjne leków immunologicznych stosowanych u chorych na raka płuca oparto na wynikach badań klinicznych, do których zakwalifikowano określoną grupę pacjentów. Jeśli chodzi o pembrolizumab, to we wskazaniach rejestracyjnych jest zapis dotyczący ekspresji PD-L1, ale – jak zaznaczył prof. Potemski – jest ona kompletnie różna dla I i II linii leczenia. Dla niwolumabu (w II linii leczenia) i tezolizumabu nie ma wymogu oznaczania ekspresji PD-L1. Z kolei dla derwalumabu w leczeniu podtrzymującym w europejskiej rejestracji istnieje taki wymóg, ale już w amerykańskiej rejestracji go nie ma. 

Skąd wziął się wymóg co najmniej 50-procentowej ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych dla pembrolizumabu? Prof. Potemski wyjaśnił, że rejestracja nie mogła być inna, ponieważ do badania klinicznego III fazy oceniającego skuteczność tego leku kwalifikowano wyłącznie pacjentów z taką właśnie ekspresją, opierając się na retrospektywnych analizach dwóch przeprowadzonych wcześniej badań – Keynote-001 i Keynote-010. W badaniu I fazy Keynote-00 uczestniczyło 500 pacjentów, z których tylko 20 proc. otrzymało pembrolizumab w I linii. Nie kwalifikowano do niego chorych pod względem ekspresji PD-L1, ale po przeprowadzeniu retrospektywnej analizy wszystkich chorych jako punkt odcięcia przyjęto właśnie 50-procentową ekspresję PD-L1 i ten punkt odcięcia różnicował chorych pod względem odpowiedzi bezpośrednich na terapię. Z kolei do badania II/III fazy Keynote-010 zakwalifikowano chorych wcześniej leczonych. W tym wypadku kryterium kwalifikacji była ekspresja PD-L1 w co najmniej 1 proc. komórek nowotworowych. 

„Dlatego wskazania rejestracyjne dla pembrolizumabu nie mogły być inne” – podkreślił prof. Piotr Potemski. Dodał, że stopień ekspresji PD-L1 nie ma jednak wiele wspólnego z czasem przeżycia całkowitego, choć można odnieść mylne wrażenie, że jeśli ta ekspresja jest niższa niż 50 proc., to nie ma korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnym od progresji choroby. A tak naprawdę jego zdaniem nie ma znaczenia, czy jest to 50 proc., czy może mniej.

W przypadku niwolumabu punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby, a nie całkowity czas przeżycia. W tym badaniu uczestniczyła spora grupa chorych mających co najmniej 50-procentową ekspresję PD-L1, a mimo to nie odnieśli korzyści z leczenia tym lekiem.

„Jak to możliwe, że przy takiej samej ekspresji pembrolizumab działa, a niwolumab nie? Czy w tej sytuacji można powiedzieć o PD-L1, że jest wiarygodnym biomarkerem?” – pytał uczestników debaty prof. Potemski. 

Jego kolejne pytanie dotyczyło wpływu ekspresji PD-L1 na skuteczność niwolumabu. Okazuje się, że u chorych na płaskonabłonkowego raka płuca w ogóle nie wpływa. A w przypadku chorych na raka niepłaskonabłonkowego? Według niego nie ma wiarygodnych danych.

W przypadku atezolizumabu ekspresja PD-L1 również nie wpływa na skuteczność tego leku, nie jest potrzebna. A przecież jest to przeciwciało anty-PD-L1. Prof. Potemski nie wyklucza, że w badaniu pembrolizumabu otrzymane wyniki mogły być fałszywie dodatnie. Trzeba się jednak opierać na opublikowanych danych, a z nich wynika, że ekspresja PD-L1 miała wpływ na skuteczność leczenia tym lekiem. W badaniu dotyczącym zastosowania pembrolizumabu w II linii leczenia na pierwszy rzut oka wydaje się, że co najmniej 50-procentowa ekspresja PD-L1 ma znaczenie. Jednak przy bliższym przyjrzeniu się wynikom tego badania pojawiają się wątpliwości.

Pozostaje jeszcze durwalumab, który w europejskiej rejestracji zawiera wymóg oceny ekspresji PD-L1, a w amerykańskiej nie. Powołując się na badanie III fazy, w którym stosowano u pacjentów durwalumab jako terapię podtrzymująca po radio- i chemioterapii lub placebo. Dwa punkty końcowe – czas przeżycia wolny od progresji choroby oraz czas całkowitego przeżycia po zakończonej terapii – zostały osiągnięte. Po przeanalizowaniu ekspresji PD-L1 ocenionej u 63 proc. badanych okazało się, że u 21 proc. wszystkich włączonych do badania ta ekspresja była niższa niż 1 proc. „Zwracam jednak uwagę, że nie było tu żadnej randomizacji pod względem ekspresji PD-L1. Czyli – nie wiemy, czy rozkład czynników rokowniczych lub jakichkolwiek innych jest taki sam w tej małej grupie pacjentów. A może to mieć znaczenie zwłaszcza w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia” – argumentował prof. Piotr Potemski.

Zwróciłby natomiast uwagę Europejskiej Agencji Leków lub innej instytucji, że jeśli zaczyna się u chorego terapię durwalumabem po 14 dniach od zakończenia chemio- czy radioterapii, to ten lek już prawie w ogóle nie działa. Poza tym, jak podkreślił, po chemio- czy radioterapii może zmienić się ekspresja PD-L1 – często maleje, czasem rośnie, a czasem się nie zmienia.

„W I linii leczenia u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 pembrolizumab jest lepszy od chemioterapii, ale nie wiemy, czy jest też lepszy u chorych z mniejszą ekspresją, bo tacy chorzy nie byli włączani do badań. Śmiem przypuszczać, że u nich również jest lepszy. Natomiast niwolumab nie jest lepszy od chemioterapii niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Nawet jeśli pacjenci mają ekspresję powyżej 50 proc., to nie ma żadnych różnic. A przecież są to dwa leki o identycznym mechanizmie działania” – powiedział prof. Potemski.

W II linii leczenia ekspresja PD-L1 albo nie ma znaczenia dla skuteczności niwolumabu u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca oraz dla atezolizumabu, albo wyniki badań są niespójne, jak dla niwolumabu u pacjentów z rakiem niepłaskonabłonkowym. Dla pembrolizumabu stopień ekspresji PD-L1 również nie ma znaczenia, ale zapisano ją, wyznaczając 1 proc. lub więcej, bo takich chorych badano. Z kolei w przypadku durwalumabu decyzja EMA dopuszczająca np. sekwencyjną chemioradioterapię, a jednocześnie wprowadzająca wymóg oceny ekspresji PD-L1 była dla prof. Potemskiego zaskakująca i absurdalna. 

Według niego ekspresja PD-L1 nie pozwala przewidzieć skuteczności immunoterapii anty-PD-L1. A jego opinię, że PD-L1 nie jest wiarygodnym biomarkerem dla leków immunologicznych w nie drobnokomórkowym raku płuca w głosowaniu, które odbyło się po debacie, podzieliło 77,5 proc. uczestniczących w niej lekarzy.

Czy mamy idealny czynnik predykcyjny dla immunoterapii?

  • odsetek odpowiedzi na monoterapię przeciwciałami anty-PD-1/anty-PD-L1 u chorych niekwalifikowanych na podstawie oceny ekspresji PD-L1 wynosi 15-20 proc.
  • odsetek odpowiedzi na immunoterapie u chorych z ekspresją PD-L1 ponad 50 proc. komórek nowotworowych wynosi 40-50 proc.
  • odsetek odpowiedzi na terapie ukierunkowane molekularnie u chorych z mutacjami w genach EGFR, BRAF i rearanżacjami genów ALK i ROS1 wynosi 70-80 proc.
76 proc. uczestników kongresu ASCO 2016 potwierdziło, że ocena ekspresji PD-L1 ma znaczenie i wykonują takie badanie u chorych na raka płuca, żeby przewidzieć ewentualne skutki immunoterapii i spersonalizować leczenie swoich pacjentów.
96 proc. onkologów klinicznych uczestniczących w kongresie ASCO 2016 przyznało, że oceniają ekspresję PD-L1 u wszystkich chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w ramach kwalifikacji do immunoterapii, i to zarówno w pierwszej, jak i w innych liniach leczenia.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: Maja Marklowska-Dzierżak

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.