Daje im olbrzymią szansę poprawy jakości życia i jego przedłużenia — zależnie od mutacji, z jaką mamy do czynienia. Leki te w różnym stopniu pozwalają zatrzymać zmiany zachodzące w organizmie pod wpływem mukowiscydozy, a wcześnie podjęta, dobrze dobrana terapia może odwrócić zmiany oskrzelowo-płucne u małych dzieci, a nawet poprawić niewydolność trzustki.

O jakich lekach mowa?

Są to trzy leki dopuszczone do obrotu w Ameryce i w Europie na podstawie wyników dużych badań klinicznych III fazy, które wykazały polepszenie wartości funkcji płuc i spadek częstości zaostrzeń choroby pod ich wpływem. Testy u małych dzieci, badające poziom zaawansowania choroby w obrębie układu oddechowego, wykazały pozytywne zmiany parametrów płuc. Leki te są jednak bardzo drogie, co limituje dostęp do nich.

Choć są to leki działające przyczynowo, choroba jest nadal nieuleczalna. W jakim stopniu nowe leki zmieniły rokowanie pacjentów? I czy pozostają w mocy dotychczasowe metody leczenia objawowego?

Są trzy aspekty aktualnych możliwości leczenia mukowiscydozy. Nowe leki zwiększyły szansę na lepszy rozwój dzieci i młodych ludzi z niezaawansowaną chorobą. Nowo narodzone dzieci z tą chorobą również mogą liczyć na dobry rozwój psychosomatyczny dzięki znacznej poprawie wcześnie wdrożonego leczenia objawowego. Leki działające przyczynowo zmieniły tylko nieznacznie rokowania chorych w stadium bardzo zaawansowanym. Choroba pozostaje śmiertelna, a gdy dochodzi do skrajnego pogorszenia funkcji płuc, chorzy wymagają ich transplantacji — czasem następuje to w momencie największego rozwoju zawodowego czy sukcesów życia prywatnego.

Na ile leki te, dzięki poprawie funkcji kanałów chlorkowych, odwrócą proces niszczenia płuc u osób dorosłych i zmienią ich rokowanie, poznamy po dłuższej obserwacji w populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą, ale też od chwili diagnozy leczonych przyczynowo. Obecnie wielu dorosłych pacjentów już odnosi korzyści ze znacznego spowolnienia rozwoju choroby.

Stan odżywienia istotnie wpływa na przebieg choroby płucnej i związaną z tym długość życia. Czy te leki działają także w tym zakresie?

Mają duży wpływ, zależnie od rodzaju mutacji. Dawno zidentyfikowano defekt molekularny leżący u podstaw patofizjologii w mukowiscydozie. To gen CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) kodujący syntezę białka zależnego od cAMP transportera jonowego, umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 7. Białko CFTR, zlokalizowane w błonie szczytowej nabłonkowych komórek egzokrynnych, reguluje transport jonów i wody. Zależnie od wpływu na ekspresję tego białka, mutacje podzielono na 5 klas. Poszczególne mutacje przynoszą różne patologiczne skutki — najczęstszą jest F508del. Zachodzi korelacja między typem mutacji a nasileniem ekspresji choroby, ale w jej przebiegu występuje duża różnorodność biologiczna u pacjentów nawet z tym samym genotypem. Rodzaj defektu molekularnego jest istotnym czynnikiem predykcyjnym, jednak na przebieg choroby i rokowanie ma wpływ wiele czynników, m.in. środowiskowych, w tym sposób odżywienia pacjenta i narażenie na patogeny.

Zarejestrowany jako pierwszy z nowych leków — iwakaftor — to zarazem pierwsza technologia w leczeniu mukowiscydozy odwołująca się do jej przyczyny, ale tylko u chorych z mutacją tzw. bramkującą na co najmniej jednym allelu genu CFTR, która zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanałów chlorkowych. Leczenie tym lekiem, poza stabilizacją pracy płuc, przynosi też dużą poprawę w zakresie wagi ciała u dzieci, a także dorosłych pacjentów. U niektórych trzeba nawet było zmniejszyć dawkę leków enzymatycznych podawanych w niewydolności trzustki.

Obserwowano też dużą poprawę stanu odżywienia chorych dzieci w efekcie działania terapii przyczynowej preparatem „dedykowanym” homozygotycznej mutacji genetycznej F508del genu CFTR. Preparat łączy dwa składniki: iwakaftor i lumakaftor. Ten pierwszy zwiększa aktywność (prawdopodobieństwo otwarcia kanału) wadliwego białka CFTR, ten drugi zwiększa obecność zmutowanego białka CFTR (F508del-CFTR) na powierzchni komórki. W sumie poprawia to transport jonów przez kanały chlorkowe i powoduje zmniejszenie lepkości wydzieliny. Dzieci mają apetyt i potrzebują mniej wysokokalorycznego pożywienia. U prawie wszystkich chorych stwierdza się znacznie obniżenie częstości pogorszeń oskrzelowo-płucnych, a u pacjentów najmłodszych, z mniej zaawansowanymi uszkodzeniami płuc, poprawę jednorodności ich wentylacji.

Jakie są dotychczasowe doświadczenia ze stosowania nowych leków w Niemczech?

Bardzo bogate, ale wciąż jesteśmy w trakcie intensywnej obserwacji działania tych leków. W odróżnieniu od terapii wziewnej, leki te wpływają na cały organizm i wszystkie narządy, w których białko CFTR ulega ekspresji. Niektórzy pacjenci zauważają poprawę aktywności fizycznej, inni nie potrzebują dożylnej terapii antybiotykowej. Kontrole klinicznego przebiegu choroby pokazują, jak leki działające przyczynowo wpływają na funkcję płuc w indywidualnych przypadkach.

Analiza statystyczna efektów działania tych leków będzie możliwa w przyszłości na podstawie danych gromadzonych w narodowych rejestrach przypadków mukowiscydozy w różnych krajach, także w Niemczech, oraz łącznego rejestru europejskiego. Dane na ten temat zbierają także poszczególne ośrodki, w tym nasza klinika uniwersytecka w Moguncji, w której na oddziale pediatrycznym zorganizowano centrum leczące ok. 95 dzieci oraz dorosłych chorych na mukowiscydozę. Mamy nadzieję, że za parę lat nowe leki, znajdujące się jeszcze w trakcie badań klinicznych, spowodują dalszą poprawę jakości życia wielu naszych pacjentów.