Czy chronofarmakologia zoptymalizuje leczenie w XXI wieku

  • Ekspert dla "Pulsu Farmacji"
opublikowano: 02-12-2020, 19:21

Znaczenie fizjologii rytmu okołodobowego (tzw. zegara biologicznego) rzadko było brane pod uwagę w badaniach przedklinicznych. Większą wagę przywiązuje się do tego zjawiska podczas niewielu jeszcze badań klinicznych, najczęściej wieloośrodkowych (transkontynentalnych), przeprowadzanych przez globalne innowacyjne koncerny farmaceutyczne.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna

Zauważono, że dostosowanie czasu podania farmaceutyku do konkretnej pory w ciągu dnia lub tygodnia (dla niektórych leków w postaci depot), staje się kluczowym czynnikiem poprawy skuteczności medykamentów oraz zmniejszenia ich toksyczności. Pojawiają się dowody na to, że niektóre leki są bardziej efektywne farmakologicznie w nocy niż w ciągu dnia, a w przypadku innych jest odwrotnie.

Skuteczność leku może zależeć nie tylko od jego farmakokinetyki (PK), ale także od wewnętrznego stanu zegara człowieka i genów regulowanych przez zegar. One z kolei będą determinować wrażliwość komórek docelowych i szlaki na dostępny lek w określonych porach dnia.
iStock

Konflikt między czasem wewnętrznym i zewnętrznym

Wiele badań wykazało, że zawały serca występują częściej w godzinach porannych (ang. morning surge), co można wyjaśnić podatnością na wahania dnia/nocy w przypadku zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należą do nich dobowe wahania ciśnienia krwi i tętna (Thosar i wsp., 2018) oraz dzienne i nocne wahania ryzyka zakrzepowo-zatorowego, arytmogenności i stanu zapalnego (Winter i wsp., 2018). Pojawiają się też problemy ze strony układu sercowo-naczyniowego, np. w przypadku operacji, która prowokuje uszkodzenie mięśnia sercowego w sposób predykcyjny. Okazuje się, że na nasilenie urazu duży wpływ ma pora dnia, a ryzyko jest większe, gdy operację przeprowadza się w godzinach popołudniowych w porównaniu do porannych.

W środowisku szpitalnym procesy te są zakłócane przez wymuszoną ciągłą aktywność w ciągu dnia i nocy, w tym utrzymywanie oświetlenia, budzenie, aby podać leki czy też prowadzić żywienie pozajelitowe w nocy (w fazie przeciwnej do codziennego apetytu i cyklu trawienia). Zakłócenia opisywanych procesów podczas leczenia szpitalnego dotyczą również dostarczania leku — niezsynchronizowanego z ekspresją enzymów metabolizujących leki. Każde z tych wydarzeń reprezentuje konflikt między czasem wewnętrznym i zewnętrznym.

Podobnie pozostawanie w aktywności do późna w nocy i/lub czytanie na ekranach emitujących niebieskie światło może spowodować desynchronizację wewnętrznych cykli dobowych z naturalnym cyklem światło-ciemność (Chang i in., 2015; Chinoy i in., 2018). Krótka lista objawów patologii okołodobowej obejmuje sytuacje nagłe, występujące w określonych porach dnia, takie jak astma nocna i szczyt stężenia glukozy o świcie. Dowody sugerują również, że istnieje okołodobowa kontrola funkcji poznawczych (Chellappa i in., 2018), wydajności pamięci (Kwapis i in., 2018) i nastroju (McClung, 2013). Spadek spójności procesów rytmicznych może być cechą charakterystyczną chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem (Musiek i Holtzman, 2016). Co więcej, zarówno badania kliniczne, jak i dowody przekrojowe korelują pracę zmianową ze zwiększonym ryzykiem chorób, w tym zapalnych i nowotworowych, a także zaburzeń metabolicznych i sercowo-naczyniowych.

Zaburzony cykl snu i czuwania

Jedną z pierwszych chorób związanych z nieprawidłowym działaniem zegara dobowego, obserwowaną jako głębokie zaburzenia snu i poranne, była depresja. Zaburzony cykl snu i czuwania jest głównym objawem dużej depresji (MDD), a zaburzenia snu są z kolei głównym czynnikiem ryzyka rozwoju depresji i innych zaburzeń nastroju. Na przykład osoby cierpiące na sezonowe zaburzenie afektywne (SAD), tj. zaburzenie nastroju, które koreluje ze skrajnie skróconym dziennym okresem światła w zimie, mają zakłócone wydzielanie melatoniny, hormonu fazy ciemnej, i wykazują zmieniony cykl dobowy. Objawy SAD można złagodzić dzięki terapii chronobiologicznej — większej ilości jasnego światła i melatoninie. Wydaje się, że mniej więcej wszystkie skuteczne metody leczenia zaburzeń nastroju wpływają na rytmy dobowe i ich stabilizacja (np. agomelatyną), a nawet resetowanie czasu wewnętrznego, przynosi korzyści terapeutyczne.

80 proc. światowej populacji jest obecnie wystawionych na działanie światła w nocy (Falchi i in., 2016). Dlatego nasze zegary okołodobowe wydają się kluczowe dla zdrowia. Początkowo badano rytmy dobowe z naukowej perspektywy, a wyniki tych badań wywołały zaskoczenie, pokazały bowiem silny wpływ nieprawidłowego działania zegara (jego desynchronizacji) w wielu chorobach.

Wynik leczenia zależy od czasu podania leku

Skuteczność leku może zależeć nie tylko od jego farmakokinetyki (PK), ale także od wewnętrznego stanu zegara człowieka i genów regulowanych przez zegar. One z kolei będą determinować wrażliwość komórek docelowych i szlaki na dostępny lek w określonych porach dnia. Podejścia chronofarmakologiczne do leczenia ujawniły, że jego skuteczność jest lepsza, a działania uboczne zmniejszone, gdy podawanie leku jest odpowiednio zaplanowane. Na przykład poziomy przeciwciał w odpowiedzi na szczepienie przeciw grypie są wyższe rano niż po południu (Long i wsp., 2016), co może być spowodowane wyjściowymi różnicami w mianach przeciwciał, które zmieniają się w ciągu dnia (Kurupati i wsp. al., 2017).

Pacjenci, którzy otrzymali preparat indometacyny o przedłużonym uwalnianiu z powodu choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego lub kolanowego, wykazywali 33-procentową częstość występowania działań niepożądanych po dawkowaniu rano, w porównaniu z 7 proc. po dawkowaniu wieczorem. Siła działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego była najbardziej odczuwana po wieczornym dawkowaniu u pacjentów głównie z bólem nocnym lub porannym.

U dzieci chorych na astmę zalecono przyjmowanie wieczorem preparatu teofiliny o przedłużonym uwalnianiu, opierając się na poprawie skuteczności standardowych preparatów teofiliny podawanych o tej porze dnia. Jednak w randomizowanym, podwójnie ślepym i kontrolowanym placebo badaniu poziomy teofiliny w surowicy przekraczały próg toksyczności 20 mg/l u większości dzieci, które przyjmowały lek codziennie przez 6 dni o godzinie 21:00, w porównaniu do żadnego po przyjęciu o godz. 6:00.

Chociaż ten lek dobrze poprawiał funkcje dróg oddechowych, nie było statystycznie istotnych różnic w jego skuteczności w zależności od czasu dawkowania w tym badaniu, w przeciwieństwie do dużych różnic w farmakokinetyce stanu stacjonarnego. Później preparat ten okazał się zbyt toksyczny (objawy toksyczności: od bólu brzucha po zaburzenia rytmu serca i drgawki) przy zalecanym wieczornym spożyciu i został wycofany z rynku aptecznego (Journey i Bentley, 2018).

Zegar wewnętrzny do walki z rakiem

W onkologii chronomodulowane podawanie chemioterapii skojarzonej z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną w leczeniu chorych na raka jelita grubego z przerzutami powodowało ciężką toksyczność śluzówkową tylko u 14 proc. w porównaniu do 76 proc. pacjentów, którzy otrzymywali „standardowe” wlewy przez 5 dni. Metaanaliza trzech międzynarodowych badań z randomizacją, które obejmowały 842 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, dodatkowo wykazała, że schemat trzylekowej chronoterapii znacząco poprawił całkowite przeżycie mężczyzn, ale nie kobiet, niezależnie od wszystkich znanych czynników prognostycznych.

Wyniki te zapoczątkowały dalsze badania przedkliniczne, a następnie kliniczne. Miały one na celu dostarczenie wiarygodnych mierników dobowego systemu pomiaru czasu w czasie rzeczywistym do indywidualnej (osobniczej) strategii chronoterapeutycznej i dostarczania leku. Takie oceny biomarkerów okołodobowych są konieczne do dostosowania chronoterapii do fazy wewnętrznej pacjenta. Ponadto w zbiorczej analizie 1077 pacjentów z rakiem przypadki zaburzeń okołodobowych były związane ze znacznie gorszym przeżyciem i gorszą jakością życia, co potwierdza potrzebę opracowania terapii ukierunkowanych na zegar wewnętrzny dla tych pacjentów (Ballesta et al., 2017).

Chronoterapeutyki w chorobach przewlekłych

W kilku dużych badaniach podkreślono znaczenie dobowego harmonogramu leczenia dla klinicznej tolerancji i skuteczności w chorobach alergicznych, reumatologicznych, sercowo-naczyniowych i zaburzeniach snu. Warto zauważyć, że np. antagoniści receptora angiotensyny, antagoniści wapnia, a także diuretyki wykazują większą skuteczność po podaniu wieczorem. Natomiast glikokortykoidy cechuje efekt odwrotny — z większą skutecznością rano.

Standardowe leczenie prednizonem w reumatoidalnym zapaleniu stawów porównano z wieczornym przyjmowaniem tabletki chrono-prednizonu, która automatycznie uwalniała lek we wczesnych godzinach porannych (4:00, gdy był przyjmowany o 20:00). Tabletka o „chronologicznym” uwalnianiu złagodziła średnią sztywność stawów o 22 proc. w porównaniu z 0,4 proc. w przypadku standardowej terapii prednizonem. Tę skuteczność uzyskano także w innym dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu, które wykazało efektywność leczenia prednizonem o zmodyfikowanym uwalnianiu w reumatoidalnego zapalenia stawów (Buttgereit i wsp., 2013). Zatem w dobie medycyny precyzyjnej i personalizowanej XXI w. badania chronofarmakologii systemów i biomarkerów okołodobowych kształtują chronoterapeutyki chorób przewlekłych (Ballesta i in., 2017).

Potrzebna edukacja „okołodobowa”

Chronoterapia uwzględniająca porę dnia może znacząco poprawić efekty badania klinicznego i ostatecznie opiekę nad pacjentem. Ponieważ cykle snu i czuwania są napędzane sprzężeniem zegara dobowego (oscylatora) i homeostatu snu (timera klepsydry) (Guo i in., 2018), będą brane pod uwagę przy projektowaniu schematów chronoterapeutycznych (np. fragmentaryczny sen, brak snu).

Nowatorskim podejściem byłoby opracowanie i wykorzystanie leków ukierunkowanych na system zegarowy. Do tego jednak potrzebne są większe zachęty ze strony agencji finansujących, by w zaproszeniach do składania wniosków o dotacje znalazły się aspekty okołodobowe. Równolegle firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne powinny wykorzystywać istniejącą na ten temat wiedzę do opracowywania leków. Wreszcie biologia okołodobowa powinna mieć trwałe miejsce w programach nauczania w szkołach medycznych, co pozwoli wypełnić tę lukę w edukacji lekarzy. Czas poważnie potraktować czas.

Piśmiennictwo:

  1. Anafi R.C., Francey L.J., Hogenesch J.B., Kim J.: CYCLOPS reveals human transcriptional rhythms in health and disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017; 114, 5312-5317.
  2. Anafi R.C., Lee Y., Sato T.K., Venkataraman A., Ramanathan C., Kavakli I.H., Hughes M.E., Baggs J.E., Growe J., Liu A.C., et al.: Machine learning helps identify CHRONO as a circadian clock component. PLOS Biology 2014; 12, e1001840.
  3. Ayala D.E., Ucieda R., Hermida R.C.: Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. Chronobiol. Int. 2013; 30, 260-279.
  4. Ballesta A., Innominato P.F., Dallmann R., Rand D.A., Levi F.A.: Systems Chronotherapeutics. Pharmacol. Rev. 2017; 69, 161-199.
  5. Basinou V., Park J.S., Cederroth C.R., Canlon B.: Circadian regulation of auditory function. Hear. Res. 2016.
  6. Bass J., Lazar M.A.: Circadian time signatures of fitness and disease. Science 2016; 354, 994-999.
  7. Bonten T.N., Snoep J.D., Assendelft W.J., Zwaginga J.J., Eikenboom J., Huisman M.V., Rosendaal F.R., van der Bom J.G.: Time-dependent effects of aspirin on blood pressure and morning platelet reactivity: a randomized cross-over trial. Hypertension 2015; 65, 743-750.
  8. Brancaccio M., Edwards M.D., Patton A.P., Smyllie N.J., Chesham J.E., Maywood E.S., Hastings M.H.: Cell-autonomous clock of astrocytes drives circadian behavior in mammals. Science 2019; 363, 187-192.
  9. Buttgereit F., Mehta D., Kirwan J., Szechinski J., Boers M., Alten R.E., Supronik J., Szombati I., Romer U., Witte S., et al.: Low-dose prednisone chronotherapy for rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial (CAPRA-2). Ann. Rheum. Dis. 2013; 72, 204-210.
  10. Chang A.M., Aeschbach D., Duffy J.F., Czeisler C.A.: Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015; 112, 1232-1237.
  11. Chellappa S.L., Morris C.J., Scheer F.: Daily circadian misalignment impairs human cognitive performance task-dependently. Sci. Rep. 2018; 8, 3041.
  12. Chinoy E.D., Duffy J.F., Czeisler C.A.: Unrestricted evening use of light-emitting tablet computers delays self-selected bedtime and disrupts circadian timing and alertness. Physiol. Rep. 2018; 6, e13692.
  13. Cook D., Brown D., Alexander R., March R., Morgan P., Satterthwaite G., Pangalos M.N.: Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat. Rev. Drug Discov. 2014; 13, 419-431.
  14. Crosby P., Hamnett R., Putker M., Hoyle N.P., Reed M., Karam C.J., Maywood E.S., Stangherlin A., Chesham J.E., Hayter E.A., et al.: Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time. Cell 2019; 177, 896-909 e820.
  15. Dallmann R., Brown S.A., Gachon F.: Chronopharmacology: new insights and therapeutic implications. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2014; 54, 339-361.
  16. Dallmann R., Okyar A., Levi F.: Dosing-Time Makes the Poison: Circadian Regulation and Pharmacotherapy. Trends Mol. Med. 2016; 22, 430-445.
  17. Erkekoglu P., Baydar T.: Chronopharmacokinetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res. Pharm. Pract. 2012; 1, 3-9.
  18. Falchi F., Cinzano P., Duriscoe D., Kyba C.C., Elvidge C.D., Baugh K., Portnov B.A., Rybnikova N.A., Furgoni R.: The new world atlas of artificial night sky brightness. Sci. Adv. 2016; 2, e1600377.
  19. Guo F., Holla M., Diaz M.M., Rosbash M.: A Circadian Output Circuit Controls Sleep-Wake Arousal in Drosophila. Neuron 2018; 100, 624-635 e624.
  20. Hastings M.H., Goedert M.: Circaian clocks and neurodegenerative diseases: time to aggregate? Curr. Opin. Neurobiol. 2013; 23, 880-887.
  21. Hastings M.H., Maywood E.S., Brancaccio M.: Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus. Nat. Rev. Neurosc. 2018; 19, 453-469.
  22. Hawkins P., Golledge H.D.R.: The 9 to 5 Rodent — Time for Change? Scientific and animal welfare implications of circadian and light effects on laboratory mice and rats. J. Neurosc. Methods 2018; 300, 20–25.
  23. He B., Nohara K., Park N., Park Y.S., Guillory B., Zhao Z., Garcia J.M., Koike N., Lee C.C., Takahashi J.S., et al.: The Small Molecule Nobiletin Targets the Molecular Oscillator to Enhance Circadian Rhythms and Protect against Metabolic Syndrome. Cell Metab. 2016; 23, 610-621.

Źródło: Puls Medycyny

Podpis: mgr farm. Michał Mańka

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.