Czerniak - toksyczność skórna może wpływać na jakość życia chorych

opublikowano: 04-08-2022, 13:27

Często występującymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi w trakcie leczenia chorych na czerniaka inhibitorami BRAF i MEK, są zmiany skórne. Nie wpływają one bezpośrednio na przeżycie i rokowania pacjentów, ale mogą znacząco obniżać jakość ich życia i być przyczyną konieczności przerwania leczenia, co ogranicza działanie terapii przeciwnowotworowej.

Ten artykuł czytasz w ramach płatnej subskrypcji. Twoja prenumerata jest aktywna
EKSPERT
Fot. Archiwum

Płk dr hab. n. med. Witold Owczarek, prof. nadzw., specjalista w dziedzinie dermatologii i wenerologii, kierownik Kliniki Dermatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Na wystąpienie zmian skórnych u leczonego pacjenta mogą oddziaływać różne czynniki, ale przede wszystkim dawka leków oraz rodzaj zastosowanej kombinacji BRAF/MEK. Niezwykle istotny jest także czas, który upłynął od rozpoczęcia terapii.

Konsekwencje ścieńczenia naskórka

Mechanizm powstawania zmian skórnych, zależnych od hamowania BRAF/MEK w trakcie leczenia, jest skomplikowany i nie został dokładnie poznany. Należy jednak zauważyć, że szlak sygnalizacji RAS/RAF/MEK/ERK jest jedną z najlepiej scharakteryzowanych dróg regulujących cykl komórkowy, w tym proliferację i różnicowanie komórek naskórka, odpowiadających za utrzymanie jego budowy i funkcji. Blokada szlaku BRAF/MEK prowadzi zatem do zahamowania procesu dojrzewania i promocji adhezji, co uniemożliwia prawidłową migrację keratynocytów z warstwy podstawnej do warstwy rogowej naskórka. Proces ten powoduje ścieńczenie naskórka, a w następstwie upośledzenie jego funkcji ochronnej i zwiększenie przepuszczalności.

Efekt tego procesu pojawia się w obrębie mieszków włosowych, doprowadzając do wzrostu ekspresji genów pobudzających procesy zapalne, apoptozę oraz zablokowanie przewodów wyprowadzających, a następnie ich rozerwanie. W rezultacie opisanych procesów, będących następstwem zastosowania kombinacji BRAF/MEK, powstają charakterystyczne zmiany skórne, takie jak suchość skóry, wysypki, w tym osutki grudkowo-plamiste i grudkowo-krostkowe (trądzikopodobne), zapalenie wałów paznokciowych czy zmiany struktur włosów. Wspomniane zmiany są również pośrednią przyczyną zwiększonej wrażliwości skóry na promieniowanie ultrafioletowe.

Zaburzenie procesu proliferacji keratynocytów

W trakcie leczenia stwierdza się również występowanie zmian wynikających z nadmiernej proliferacji keratynocytów, często wykrywa się obecność raków kolczystkomórkowych. Powodem tych zmian wydaje się być paradoksalna aktywacja dalszych elementów szlaku sygnałowego kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK) tj. MEK/ERK po zahamowaniu RAF zarówno w komórkach z obecnością mutacji BRAF jak i prawidłowym RAF oraz w przypadku wcześniejszego występowania onkogennych mutacji wywołanych promieniowaniem UV.

Bezpośrednią przyczyną występowania zmian skórnych w przebiegu leczenia inhibitorami BRAF/MEK jest najpewniej hiperaktywacja ERK, prowadząca do proliferacji keratynocytów poprzez zahamowanie BRAF. Zahamowanie BRAF w trakcie leczenia czerniaka odpowiada za szerokie spektrum odmiennych klinicznie skórnych działań niepożądanych, wynikających z pobudzenia i zahamowania procesu proliferacji keratynocytów. Wśród najczęściej występujących toksyczności wymienia się:

  • wysypki (osutki grudkowo-plamiste i grudkowo-krostkowe);
  • nadwrażliwość na promieniowanie UV;
  • rogowacenie dłoniowo-podeszwowe/erytrodystezję dłoniowo-podeszwową;
  • łysienie i/lub zmianę struktury lub koloru włosów;
  • suchość skóry/świąd;
  • zapalenie tkanki podskórnej;
  • rogowacenie mieszkowe i brodawki;
  • wtórne nowotwory skóry, w tym raka kolczystokomórkowego (SCC)/rogowiaka kolczystokomórkowego (keratoacanthoma), raka podstawnokomórkowego (BCC) i nowego pierwotnego czerniaka.

Osutki grudkowo-plamiste i grudkowo-krostkowe

W przypadku stosowania inhibitorów MEK najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są wysypki. Zmiany te mogą mieć różne nasilenie oraz nieznacznie odmienny obraz kliniczny. Wysypki pojawiające się w trakcie leczenia inhibitorami BRAF i/lub MEK są rozsiane — najczęściej to jedno- lub wielopostaciowe zmiany o charakterze plam, plamisto-grudkowym, grudkowym i grudkowo-krostkowym.

U chorych w postępowaniu diagnostycznym najczęściej stwierdza się obecność osutki o charakterze plamisto-grudkowym, zajmującej górną część tułowia. Często pacjenci zgłaszają towarzyszący zmianie świąd. Rzadziej zmiany są umiejscowione na twarzy, skórze owłosionej głowy oraz górnych częściach pleców i klatki piersiowej czy na kończynach.

W ocenie osutki grudkowo-krostkowej stosuje się kryteria National Cancer Institute (NCI) skali toksyczności działań niepożądanych (The Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) — NCI-CTCAE, wersja 4.0.

  • Stopień 1 — zmiany grudkowe i/lub krostkowe, zajmujące mniej niż 10 proc. powierzchni ciała, związane lub niezwiązane z takimi objawami, jak świąd czy większa wrażliwość.
  • Stopień 2 — zmiany w postaci wykwitów grudkowych i/lub krostkowych, zajmujące 10-30 proc. powierzchni ciała, związane lub nie z takimi dolegliwościami subiektywnymi, jak świąd. Dodatkowo występowanie takich zmian ma skutki psychospołeczne, ograniczające czynności życia codziennego.
  • Stopień 3 — zmiany obejmujące powyżej 30 proc. powierzchni ciała z lub bez występowania objawów subiektywnych, wpływające na podstawową aktywność i samodzielne funkcjonowanie chorych, z wtórnym zakażeniem bakteryjnym wymagającym doustnej antybiotykoterapii.
  • Stopień 4 — nasilone zmiany grudkowe i/lub krostkowe z objawami lub bez objawów subiektywnych, z masywnym wtórnym zakażeniem bakteryjnym zagrażającym życiu pacjenta, które wymagają dożylnej antybiotykoterapii.
  • Stopień 5 — osutki grudkowo-krostkowe powodujące śmierć pacjenta na skutek towarzyszących powikłań.

Nadwrażliwość na promieniowanie UV

Inną grupą toksyczności są zmiany będące wynikiem nadwrażliwości na światło słoneczne (promieniowanie UV). Pojawiają się one zwykle do 24 godzin po ekspozycji na promieniowanie. W miejscach narażonych na ekspozycję stwierdza się najczęściej rumień, obrzęk, a w niektórych przypadkach pęcherze w obrębie zmian i bolesność o różnym stopniu nasilenia — od łagodnego do ciężkiego.

W zapobieganiu występowania tej toksyczności istotne znaczenie ma rozmowa z chorym oraz poinformowanie go o konieczności unikania ekspozycji na słońce. Pacjenci w trakcie leczenia onkologicznego powinni wiedzieć także o konieczności stosowania kremów z filtrem UV o wysokim wskaźniku protekcji, ewentualnie również używania odzieży ochronnej.

Rogowacenie dłoniowo-podeszwowe

Miejsca przewlekłego ucisku, takie jak okolica podeszwowa stóp i dłoniowa rąk, to obszary, na których obserwuje się występowanie rogowacenia dłoniowo-podeszwowego, charakteryzującego się pogrubiałą warstwą rogową naskórka. Zmiany te przypominają modzele i charakteryzują się bolesnością uciskową, która może ustąpić samoistnie po 2 do 6 tygodni. U części pacjentów zmiany związane z uciskiem mogą pojawiać się cyklicznie z krótkimi okresami bezobjawowymi.

Inną grupą toksyczności są przypadki zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, tzn. poprzedzone zaburzeniami czucia zmiany o charakterze rumienia, którym towarzyszą nasilona bolesność i uczucie drętwienia. U chorych z czasem dochodzi do powstania pogrubiałych, hiperkeratotycznych ognisk przypominających modzele. W pojedynczych przypadkach obserwuje się także występowanie pęcherzy. W ocenie zmian w przebiegu zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej przydatne jest określenie stopnia ich nasilenia według NCI-CTCAEv4.0.

  • Stopień 1 — zmiany o niewielkim nasileniu (rumień, obrzęk, hiperkeratoza), którym nie towarzyszy uczucie bolesności.
  • Stopień 2 — zmiany, którym towarzyszą złuszczanie, pęcherze i krwawienie, a także bolesność, wpływające na czynności życia codziennego.
  • Stopień 3 — wszystkie wymienione zmiany o dużym nasileniu, z towarzyszącą nasiloną bolesnością, istotnie wpływające na wykonywanie czynności w życiu codziennym i samodzielność chorych.

W celu uniknięcia wystąpienia omawianych zmian istotne jest postępowanie profilaktyczne. Obejmuje ono ochronę miejsc narażonych na przewlekły ucisk, takich jak okolica podeszwowa stóp i dłoniowa rąk, za pomocą specjalistycznych poduszeczek i plastrów. Osłaniają one przed uciskiem i zabezpieczają przed powstawaniem otarć. Istotne znaczenie w profilaktyce ma również prawidłowy dobór obuwia.

Suchość i złuszczanie skóry

Suchość skóry to kolejny problem zgłaszany przez pacjentów w czasie stosowania terapii z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK. Suchość często współistnieje ze złuszczaniem się skóry, a także z występowaniem nieswoistych osutek. W przebiegu takich zmian dochodzi do uszkodzenia bariery ochronnej skóry, co przekłada się na konieczność stosowania prawidłowej jej pielęgnacji. Obejmuje ona przede wszystkim mycie skóry z użyciem niepodrażniających detergentów, o odczynie pH zbliżonym do naturalnego, delikatnym osuszaniu i stosowaniu preparatów natłuszczająco-nawilżających. W ocenie suchości skóry przydatne jest określenie stopnia jej nasilenia według NCI-CTCAEv4.0.

  • Stopień 1 — suchość zajmująca mniej niż 10 proc. powierzchni ciała, której nie towarzyszy rumień lub świąd.
  • Stopień 2 — suchość z rumieniem i/lub świądem, zajmująca 10-30 proc. powierzchni ciała, ograniczająca czynności życia codziennego.
  • Stopień 3 — zmiany zajmujące powyżej 30 proc. powierzchni ciała, wpływające na podstawową aktywność i samodzielne funkcjonowanie chorego.

Suchości może towarzyszyć uogólniony lub zlokalizowany świąd o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, który często współistnieje ze złuszczaniem 
i/lub nieswoistymi osutkami. W ocenie świądu w czasie leczenia onkologicznego przydatne są kryteria jego nasilenia według NCI-CTCAEv4.0.

  • Stopień 1 — świąd o nasileniu łagodnym lub zlokalizowany, w terapii którego wystarczające są leki miejscowe.
  • Stopień 2 — świąd okresowy o dużym nasileniu lub uogólniony z obecnością zmian skórnych wywołanych drapaniem (obrzęk, przeczosy, nadżerki, lichenifikacja), wpływający na podstawową aktywność chorych, w leczeniu którego konieczne jest stosowanie leków ogólnych.
  • Stopień 3 — uogólniony świąd o dużym nasileniu, który ma charakter stały i istotnie wpływa na czynności życia codziennego, a także na sen chorych.

Zmiany w obrębie struktury włosa i łysienie

Stosowanie inhibitorów BRAF/MEK może być również związane z występowaniem odwracalnej, niebliznowaciejącej, powolnej utraty włosów, która zwykle nie prowadzi do całkowitego wyłysienia. W literaturze opisywano również przypadki pacjentów, u których na skutek stosowania inhibitorów BRAF/MEK obserwowano zmiany struktury włosów, związane ze zmianą ich koloru. Dotyczyło to głównie pacjentów z włosami kręconymi, cienkimi. Takie zmiany stwierdza się głównie na skórze owłosionej głowy, jednak mogą dotyczyć również innych okolic ciała.

Onkologia
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
×
Onkologia
Wysyłany raz w miesiącu
Ekspercki newsletter z najważniejszymi informacjami dotyczącymi leczenia pacjentów onkologicznych
ZAPISZ MNIE
Administratorem Twoich danych osobowych będzie Grupa Rx sp. z o.o. Klauzula informacyjna w pełnej wersji dostępna jest tutaj

Kryteria NCI-CTCAEv4.0 wyróżniają dwa stopnie łysienia:

  • Stopień 1 — utrata włosów mniejsza niż 50 proc., jednak z możliwą zmianą ich struktury, która jest możliwa do oceny w trakcie szczegółowych badań. Zmiany związane z łysieniem tego stopnia nie powinny wymagać uzupełniania ubytków, np. w postaci peruki.
  • Stopień 2 — utrata włosów jest większa lub równa 50 proc. i wymaga uzupełnienia, np. w postaci peruki.

Oczywiście problem łysienia nie jest jedynie defektem estetycznym. To problem mający skutki psychospołeczne, które istotnie wpływają na jakość życia chorego na nowotwór. Pamiętajmy, że otrzymanie diagnozy „zaawansowany nowotwór” to dla większości pacjentów bardzo duże obciążenie psychiczne, z którym muszą się mierzyć. Wystąpienie skutków ubocznych, widocznych dla otoczenia pacjenta, to kolejny problem wpływający na zdrowie psychiczne.

Zapalenie tkanki podskórnej

To jedno z działań niepożądanych, które może występować w czasie stosowania inhibitorów BRAF/MEK. Obserwuje się wówczas występowanie zwykle licznych, słabo odgraniczonych bolesnych guzów w tkance podskórnej. Najczęściej zmiany te mają zabarwienie od czerwonej do sinej. Często towarzyszą im także objawy ogólne: wzrost temperatury ciała, dreszcze lub bóle stawów. Zmiany zapalne są najczęściej zlokalizowane w okolicach podudzia, uda, przedramienia i ramienia.

Zmiany związane z proliferacją komórek naskórka

Kolejnym istotnym problemem w przypadku stosowania głównie monoterapii z wykorzystaniem inhibitora BRAF są zmiany związane z proliferacją komórek naskórka. U chorych podczas stosowania schematu terapeutycznego opartego na jednym leku występowały pojedyncze lub mnogie brodawki zwykłe. Czynnikiem etiologicznym tych zmian są wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV).

Inny rodzaj zmian zapalnych obserwowano na wyprostnych powierzchniach ud, pośladkach oraz przedramionach i ramionach w postaci rogowacenia mieszkowego i licznych drobnych zmian wynikających z nadmiernego rogowacenia ujść mieszków włosowych.

U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF opisywano również możliwość rozwoju oraz nasilenia rogowacenia słonecznego. Stwierdzano u nich drobne hiperkeratotyczne nawarstwienia rogowe barwy złotobrunatnej, o nierównej powierzchni, ściśle przylegające do skóry, powstające zwykle w okolicach odsłoniętych, na podłożu skóry starczej i/lub uszkodzonej promieniami słonecznymi. U części chorych dochodziło również do rozwoju rogowiaka kolczystokomórkowego oraz raków skóry, w tym kolczystokomórkowego i podstawnokomórkowego.

Monitorowanie stanu skóry pacjenta

W związku z możliwością wystąpienia zmian zapalnych i nowotworowych lekarz prowadzący terapię onkologiczną, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu inhibitorów BRAF/MEK, powinien przeprowadzić całościową ocenę stanu skóry i błon śluzowych oraz kontrolować je co miesiąc w trakcie leczenia. Szczególny nadzór nad stanem skóry pacjenta powinien być prowadzony do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia lub do momentu kolejnej terapii.

Rutynowo powinno się wykonywać również kontrolną dermatoskopię lub wideodermatoskopię oraz w uzasadnionych przypadkach biopsję wycinającą z badaniem histopatologicznym.

Częstość działań niepożądanych

Możliwość zastosowania w terapii pacjentów z zaawansowanym czerniakiem inhibitorów BRAF i MEK w kombinacjach lekowych wpłynęła na częstość występowania działań niepożądanych. Przede wszystkim od tego czasu istotnie zmniejszyła się częstość występowania wtórnych nowotworów skórnych. Stwierdzana częstość wtórnego raka kolczystokomórkowego/rogowiaka kolczystokomórkowego wynosi 24 proc. w przypadku zastosowania wemurafenibu, 6 proc. w przypadku dabrafenibu i 6 proc. w przypadku enkorafenibu.

Jeśli zastosowano kombinację inhibitorów, wynosi ona odpowiednio: 6, 2 i 2 proc. dla wemurafenibu/kobimetynibu, dabrafenibu/trametynibu i enkorafenibu/binimetynibu. Podobne zależności dotyczące częstości występowania zmian obserwowano w zakresie raka podstawnokomórkowego.

Częstość występowania wszystkich wysypek łącznie wynosiła 36 proc. w trakcie leczenia wemurafenibem, 17 proc. — dabrafenibem i 21 proc. — enkorafenibem. W przypadku zastosowania kombinacji inhibitorów częstość ta wynosi odpowiednio: 73 proc. dla kombinacji wemurafenibu i kobimetynibu, 23 proc. dla kombinacji dabrafenibu i trametynibu oraz 15 proc. dla kombinacji enkorafenibu i binimetynibu.

Najwyższą nadwrażliwość na promieniowanie UV stwierdza się w trakcie monoterapii wemurafenibem (33 proc.) oraz w czasie stosowania kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem (częstość wynosi nawet 48 proc).

Rogowacenie w okolicy dłoni i podeszew najczęściej stwierdza się w przypadku stosowania kombinacji wemurafenibu i kobimetynibu (u 10 proc. pacjentów). W monoterapii częstość występowania zmian w przypadku terapii wemurafenibem i dabrafenibem wynosi odpowiednio 8 proc. i 20 proc.

W praktyce klinicznej należy pamiętać, że zmiany o charakterze zapalnym w trakcie leczenia inhibitorami BRAF/MEK pojawiają się na wczesnym etapie terapii, najczęściej już w drugim tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Natomiast zmiany związane z nadmierną proliferacją keratynocytów pojawiają się później, najczęściej około 8-16 tygodni od rozpoczęcia stosowania leków.

Nie ma potrzeby odstawiania leków

Należy zaznaczyć, że większość objawów toksyczności skórnej, które obserwujemy u pacjentów leczonych z powodu zaawansowanego czerniaka, ma stopień nasilenia 1-2, a przypadki o stopniu nasilenia 3 i wyższym są rzadkie. W związku z tym większość działań niepożądanych może w pewien sposób wpływać na jakość życia chorych, ale zazwyczaj toksyczność skórna nie wiąże się z koniecznością odstawiania leków.

Ponadto zapisy programu lekowego B.59 pozwalają lekarzom na modyfikację terapii w trakcie leczenia, w tym także na redukcję dawki leku, co korzystnie przekłada się na możliwość zachowania dobrej jakości życia przez pacjentów. Także możliwość wyboru pomiędzy trzema dostępnymi kombinacjami inhibitorów BRAF i MEK, tj. wemurafenibem i kobimetynibem, dabrafenibem i trametynibem oraz enkorafenibem i binimetynibem daje szansę personalizacji terapii.

Dostępne aktualnie kombinacje terapii różnią się między sobą profilami bezpieczeństwa, w tym możliwością stymulowania toksyczności skórnych. Dlatego zwłaszcza w grupie pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie toksyczności skórnej (np. osoby często przebywające na świeżym powietrzu) warto wybierać inhibitory, których stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem tych działań niepożądanych. Z przytoczonych danych wynika, że kombinacja enkorafenibu i binimetynibu charakteryzuje się najkorzystniejszym profilem bezpieczeństwa, gdy bierzemy pod uwagę możliwość występowania skórnych działań niepożądanych podczas leczenia.

Postępowanie profilaktyczne chroni jakość życia

Trzeba jednak zaznaczyć, że niektóre objawy toksyczności skórnej są wpisane w cały okres terapii inhibitorami BRAF i MEK, dodatkowo obniżając jakość życia chorych. Z tego powodu wybór terapii o najkorzystniejszym profilu bezpieczeństwa, również w aspekcie skórnych objawów niepożądanych, może przynosić długoterminowe korzyści dla pacjentów.

Choć zmiany skórne nie pogarszają bezpośrednio rokowań chorych, to ich wystąpienie często zmusza onkologów klinicznych do modyfikacji terapii. Zapisy programu lekowego B.59 dają praktykom możliwość wprowadzenia postępowania ograniczającego występowanie toksyczności skórnej. Mogą to zrobić poprzez modyfikację dawki stosowanych leków w zależności od określonego stopnia nasilenia — według kryteriów skali toksyczności działań niepożądanych (CTCAE).

Właściwe postępowanie profilaktyczno-lecznicze pomaga zapobiegać rozwojowi działań niepożądanych, jak również kontrolować je w przypadku ich wystąpienia, przyczyniając się tym samym do poprawy jakości życia chorych na czerniaka oraz skuteczności stosowanej terapii.

Niezwykle istotne znaczenie w praktyce klinicznej ma również rozpoznanie wyjątkowo rzadko występujących reakcji nadwrażliwości, które mogą zostać wywołane stosowanymi lekami. Jest to szczególnie ważne z uwagi na ciężki i niekiedy zagrażający życiu pacjenta przebieg niektórych z tych zmian. Zalicza się do nich ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Czerniak - dopasowanie dawki leków systemowych poprawiło tolerancję terapii [PRZYPADEK KLINICZNY]

Źródło: Puls Medycyny

Najważniejsze dzisiaj
× Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.