Czerniak: studium przypadków klinicznych zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

Czerniak - przypadek 1. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

66-letni pacjent, obciążony nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i hipercholesterolemią, został skierowany do Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie w celu wycięcia podejrzanej zmiany skórnej zlokalizowanej w obrębie tułowia.

Przebieg diagnostyki i leczenia

Zabieg wykonano 22.10.2017 r. i histopatologicznie potwierdzono czerniaka w stopniu zaawansowania pT3b. Następnie chory został rutynowo zakwalifikowany do biopsji węzła wartowniczego wraz z poszerzeniem marginesu w obrębie ogniska pierwotnego. Zabieg wykonano 28.11.2017 r. i nie potwierdzono rozsiewu czerniaka do węzłów chłonnych. W badanym materiale histopatologicznym, pochodzącym z ogniska pierwotnego wykryto mutację w kodonie 600 genu BRAF.

W celu oceny zaawansowania choroby wykonano również tomografię komputerową mózgu, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, nie stwierdzając cech rozsiewu choroby nowotworowej. Wobec powyższego pacjent pozostawał w ścisłej obserwacji onkologicznej do 6.03.2021 r., gdy w rutynowej ocenie obrazowej potwierdzono liczne zmiany o charakterze metastatycznym.

Zaawansowanie procesu nowotworowego

W kontroli tomograficznej uwidoczniono nieregularny guz w jamie brzusznej na poziomie lewego śródbrzusza, o wymiarach 93 60 mm oraz przerzuty do płuc, wątroby, żeber, tkanki podskórnej w obrębie śródbrzusza i pośladków, rozsiew do mięśni przykręgosłupowych po stronie prawej i mięśnia biodrowego prawego. W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono bardzo wysoki poziom dehydrogenazy mleczanowej (1300 U/l), znacznie podwyższone parametry wątrobowe, wysoki poziom bilirubiny całkowitej, niedokrwistość oraz wysokie parametry stanu zapalnego.

Klinicznie stan pacjenta oceniono na dość dobry (WHO 1). W badaniu przedmiotowym zwracała uwagę powiększona wątroba oraz wyczuwalne guzki podskórne na grzbiecie i pośladkach. Chory podawał narastające od kilku tygodni osłabienie, dolegliwości bólowe pleców, kończyn dolnych oraz pogorszenie tolerancji wysiłku. Po uzyskaniu wyniku konsultacji okulistycznej i wykonaniu badania ECHO serca, pacjenta zakwalifikowano do leczenia I rzutu enkorafenibem i binimetynibem w ramach programu lekowego, które rozpoczęto 15.03.2021 r.

Powrót do leczenia

Miesiąc później w kontroli laboratoryjnej uzyskano normalizację parametrów biochemicznych, spadek parametrów zapalnych, a klinicznie znaczącą poprawę stanu ogólnego. W kontroli obrazowej wykonanej 1.06.2021 r. uzyskano znaczną częściową regresję wszystkich zmian meta w porównaniu z badaniem wyjściowym z 6.03.2021 r. Największa ze zmian przerzutowych w obrębie jamy brzusznej, mierząca poprzednio 93 60 mm, uległa regresji do 34 34 mm. Pacjent kontynuuje leczenie, wykazując dotychczasową, bardzo dobrą tolerancję.

Czerniak - przypadek 2. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

Chory, lat 41, nieleczący się dotychczas z żadnego powodu, został skierowany do Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie w celu wycięcia podejrzanej zmiany skórnej zlokalizowanej w obrębie tułowia.

Przebieg diagnostyki i leczenia

Zabieg wykonano 10.09.2019 r. i histopatologicznie potwierdzono czerniaka w stopniu zaawansowania pT2a. Chory został rutynowo zakwalifikowany do biopsji węzła wartowniczego wraz z poszerzeniem marginesu w obrębie ogniska pierwotnego. Zabieg wykonano 28.10.2019 r. i potwierdzono przerzut czerniaka o największym wymiarze 12 mm, bez przekraczania torebki w jednym z trzech pobranych węzłów chłonnych. Następnie 10.01.2020 r. wykonano limfadenektomię pachową prawą i pobrano 18 węzłów chłonnych. Histopatologicznie potwierdzono przerzut w jednym węźle chłonnym, bez przekraczania torebki węzła. W badanym materiale histopatologicznym, pochodzącym z ogniska pierwotnego, wykryto mutację w kodonie 600 genu BRAF, a w odczynie immunohistochemicznym PD-L1 — dodatnia reakcja błonowa była obecna w około 1 proc. komórek czerniaka. Stopień zaawansowania choroby oceniono na IIIC według AJCC ed. 8.

Po omówieniu z chorym sytuacji klinicznej, podjęto decyzję o rozpoczęciu leczenia uzupełniającego immunoterapią anty-PD-1 w ramach badania klinicznego.

Rozsiew choroby nowotworowej

W trakcie stosowanej terapii, powikłanej objawową endokrynopatią, doszło do wieloogniskowego rozsiewu choroby nowotworowej, który został potwierdzony 16.11.2020 r. za pomocą tomografii komputerowej mózgu, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie uwidoczniło liczne zmiany o charakterze meta w płucach, wątrobie i kościach. Pacjent został wyłączony z dalszego leczenia uzupełniającego w ramach badania klinicznego.

Dalsze leczenie i postęp czerniaka

24.11.2020 r. chory został zakwalifikowany do leczenia pierwszego rzutu immunoterapią skojarzoną (anty-PD-1 w połączeniu z anty-CTLA4) w ramach programu lekowego. Łącznie podano 3 kursy immunoterapii, po których wystąpiło osłabienie i silne dolegliwości bólowe całego ciała. Kontrolna tomografia komputerowa, wykonana poza harmonogramem 16.02.2021 r., potwierdziła dalszą progresję choroby pod postacią pojawienia się licznych zmian przerzutowych w mózgu.

Pacjent został zakwalifikowany do radioterapii paliatywnej na obszar całego mózgowia i leczenie otrzymał 9-13.03.2021 r. Klinicznie chory pozostawał w dobrym stanie ogólnym, zgłaszał utratę apetytu, chudnięcie oraz dolegliwości bólowe, które były kontrolowane farmakologicznie.

Zastosowanie enkorafenibu i binimetynibu

Po uzyskaniu konsultacji okulistycznej i wykonaniu badania ECHO serca zakwalifikowano pacjenta do leczenia II rzutu enkorafenibem i binimetynibem w ramach programu lekowego, które rozpoczęto 1.04.2021 r. W trakcie leczenia chory zgłaszał poprawę apetytu i zmniejszenie dolegliwości bólowych. W kontroli obrazowej wykonanej 13.05.2021 r. uzyskano częściową remisję choroby. Pacjent kontynuuje leczenie z dotychczasową bardzo dobrą tolerancją.

Czerniak - przypadek 3. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

57-letnia chora zgłosiła się w lipcu 2020 r. do ambulatorium Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków z powodu guza lewej pachwiny, którego wzrost obserwowała od jesieni 2019 r. W 2012 r. chora przebyła resekcję zmiany barwnikowej okolicy podudzia lewego — po badaniu histopatologicznym rozpoznano znamię dysplastyczne.

Przebieg diagnostyki i leczenia

Wykonano biopsję gruboigłową guza pachwiny; na podstawie badania histopatologicznego stwierdzono czerniaka. W badaniu molekularnym wykryto mutację BRAF V600. W badaniu tomografii komputerowej 18.07.2020 r. stwierdzono zmiany przerzutowe do mózgu oraz pakiet powiększonych węzłów chłonnych w lewej pachwinie. Wykonano badanie rezonansu mózgu 27.07.2020 r. Opisano w nim 3 zmiany przerzutowe: w prawej półkuli móżdżku o wielkości 30 mm, w okolicy spoidła przedniego ciała modzelowatego o wielkości 10 mm, w płacie czołowym lewym o wielkości 8 mm.

Od 5.08.2020 r. kobieta rozpoczęła leczenie niwolumabem. Na podstawie konsylium wielodyscyplinarnego zaproponowano chorej wycięcie największej zmiany przerzutowej oraz radioterapię stereotaktyczną na obszar dwóch pozostałych zmian.

2.09.2020 r. pacjentka przebyła kraniotomię podpotyliczną prawostronną z usunięciem guza prawej półkuli móżdżku. W badaniu histopatologicznym stwierdzono fragmenty kory móżdżku oraz ziarninę resorpcyjną z nagromadzeniem hemosyderofagów. W badanym materiale nie stwierdzono utkania nowotworowego.

W kontrolnym badaniu rezonansu mózgu 12.10.2020 r. opisano hemolizujący krwiak po zabiegu w loży po usunięciu guza móżdżku, zmianę w okolicy spoidła przedniego ciała modzelowatego po prawej stronie, o wielkości 12 10 mm oraz zmianę w płacie czołowym lewym o wielkości 8 mm. Ze względu na wynik badania histopatologicznego po wyciętym guzie móżdżku odstąpiono od napromieniania dwóch pozostałych zmian w mózgu.

W listopadzie 2020 r. chora otrzymała radioterapię na obszar patologicznych węzłów chłonnych okolicy pachwiny lewej, w dawce frakcyjnej 6 Gy, do dawki całkowitej 30 Gy. Z powodu objawowej niedokrwistości (Hb 7,3 g/dl) pacjentka została przyjęta do kliniki 28.12.2020 r. Po przetoczeniu łącznie 4 jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) uzyskano poprawę stanu ogólnego.

Progresja choroby i zmiana terapii

W badaniu tomografii komputerowej wykonanym 29.12.2020 r. stwierdzono progresję choroby pod postacią nowych zmian przerzutowych w jamie brzusznej o wielkości do 11 cm. Zakończono leczenie niwolumabem i zaproponowano chorej terapię enkorafenibem i binimetynibem. Pacjentka rozpoczęła leczenie 31.12.2020 r. Podczas terapii pojawiły się działania niepożądane pod postacią bólu stawów w 1 st. w skali CTC AE oraz nudności w 1 st. w skali CTC AE.

W badaniu tomografii komputerowej wykonanym 1.04.2021 r. stwierdzono częściową odpowiedź według kryteriów RECIST 1.1. Pacjentka kontynuuje leczenie.

Czerniak - przypadek 4. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

72-letnia chora przebyła radykalne leczenie chirurgiczne czerniaka w kwietniu i maju 2020 r. Wykonano resekcję ogniska pierwotnego skóry grzbietu, biopsję węzła wartowniczego oraz resekcję podejrzanej zmiany skóry do grzbietu, która okazała się zmianą przerzutową czerniaka. Na podstawie badań histopatologicznych i obrazowych oceniono zaawansowanie choroby na pT4aN2aM1a IVa. W materiale histopatologicznym stwierdzono mutację BRAF V600. Chora leczyła się przewlekle z powodu depresji, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz nadciśnienia tętniczego.

Przerzuty mimo leczenia uzupełniającego

Po wykluczeniu rozsiewu odległego, zaproponowano chorej leczenie uzupełniające niwolumabem. Trwało ono od 7.08.2020 r. do 13.11.2020 r. Leczenie zakończono z powodu nawrotu choroby pod postacią rozsiewu do skóry. Wstępnie zaplanowano wycięcie 2 zmian przerzutowych 20.11.2020 r. Jednak w dniu zabiegu stwierdzono oprócz 2 zmian widocznych w badaniu sprzed tygodnia, co najmniej 3 dodatkowe zmiany o charakterze przerzutów do skóry. Ze względu na dynamikę choroby oraz łączną powierzchnię zmian przerzutowych odstąpiono od leczenia chirurgicznego.

Reakcja na inhibitory BRAF i MEK

Zaproponowano chorej leczenie enkorafenibem i binimetynibem. Chora rozpoczęła leczenie 3.12.2020 r. Po 3 tygodniach terapii, ze względu na nudności, wymioty i biegunkę (wszystkie działania niepożądane w stopniu 2 według CTC AE v4), chora wymagała redukcji dawki enkorafenibu do 300 mg dawki dobowej i binimetynibu do 60 mg dawki dobowej.

Podczas pierwszej oceny skuteczności leczenia stwierdzono częściową remisję zmian przerzutowych do skóry. Po 2 miesiącach od rozpoczęcia terapii u chorej wystąpiło nagłe znaczące pogorszenie stanu ogólnego, pojawiła się gorączka do 39 st. C, biegunka w stopniu 2 oraz hiponatremia w stopniu 2.

Chora wymagała leczenia szpitalnego ze względu na powikłania. Po leczeniu zachowawczym i odstawieniu inhibitorów BRAF i MEK uzyskano poprawę stanu ogólnego i ustąpienie dolegliwości. Pacjentka powróciła do leczenia systemowego w dawce zredukowanej — enkorafenib 200 mg dawki dobowej i binimetynib 60 mg dawki dobowej. Chora kontynuuje leczenie z dobrą tolerancją.

Czerniak - przypadek 5. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

57-letni chory został skierowany do Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie z powodu stwierdzanych od listopada 2020 r. powiększonych węzłów chłonnych szyjnych po prawej stronie.

Przebieg diagnostyki

W badaniu ultrasonograficznym szyi z listopada 2020 r. opisano po stronie prawej liczne węzły chłonne do 41 mm. W grudniu 2020 r. wykonano biopsję gruboigłową węzła chłonnego szyi. Wynik badania histopatologicznego nie był jednoznaczny — stwierdzono nowotwór złośliwy do różnicowania między rakiem a czerniakiem. W badaniu tomografii komputerowej z 11.01.2021 r. stwierdzono pakiety powiększonych węzłów chłonnych szyi po stronie prawej, bez innych zmian przerzutowych. Ponownie biopsję gruboigłową wykonano 3.02.2021 r., ustalając na jej podstawie rozpoznanie czerniaka. Stwierdzono mutację BRAF V600. Nie zlokalizowano ogniska pierwotnego, jednak dla dalszego postępowania nie było zasadne odraczanie leczenia, aby odnaleźć punkt wyjścia choroby.

Ustalenie schematu leczenia

Po przedstawieniu możliwości terapeutycznych chory zdecydował się na leczenie enkorafenibem i binimetynibem, które rozpoczęto 1.04.2021 r.

Podczas pierwszej oceny skuteczności leczenia po 2 miesiącach terapii stwierdzono częściową remisję choroby według kryteriów RECIST 1.1. Chory dobrze toleruje leczenie, okresowo pojawiają się jedynie bóle stawowe o małym nasileniu.

Czerniak - przypadek 6. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

Chory, lat 41, zgłosił się do Kliniki Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w celu rozpoczęcia leczenia uzupełniającego. W wywiadzie: stan po usunięciu czerniaka pierwotnego skóry głowy oraz biopsji węzła wartowniczego w 2011 r. (pT3bN0M0). W 2020 r. przeprowadzono limfadenektomię szyjną po stronie lewej z powodu wznowy choroby w węźle chłonnym szyjnym (pT3bN1bM0). Stwierdzono mutację w genie BRAF. Po rozmowie z chorym podjęto decyzję o rozpoczęciu leczenia uzupełniającego terapią anty-PD-1 (niwolumab).

Wznowa choroby i modyfikacja terapii

Po dwóch cyklach leczenia uzupełniającego doszło do wznowy choroby w mózgu (5 ognisk przerzutowych powyżej 4 cm). Z powodu objawów neurologicznych chory był hospitalizowany na oddziale neurologicznym, skąd został skierowany do zakładu radioterapii, w którym zastosowano paliatywne naświetlanie całego mózgowia (postępowanie obecnie niezalecane, nie konsultowano z kliniką, w której chory otrzymywał niwolumab).

Po radioterapii chory zgłosił się do Kliniki Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w celu kontynuacji terapii systemowej. Ze względu na mutację w genie BRAF, przyjmowane glikokortykosteroidy (5 mg deksametazonu dziennie) oraz wznowę choroby w trakcie terapii anty-PD-1 chorego zakwalifikowano do terapii inhibitorem BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK. Dodatkowym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym było podwyższone LDH w surowicy na poziomie 310 U/l.

Działania niepożądane przerywają leczenie

Po trzech tygodniach terapii wemurafenibem (W) i kobimetynibem (K) u chorego stwierdzono wysypkę skórną stopnia G3 oraz wzrost AST i ALT w stopniu G3. Systemowe leczenie onkologiczne przerwano i zastosowano leczenie objawowe. Po zmniejszeniu nasilenia ww. działań niepożądanych do stopnia G1 terapię WK wznowiono, obniżając dawkę leków o 25 proc. Po 10 dniach terapii WK nastąpiło ponowne nasilenie dolegliwości skórnych i wątrobowych, zaszła konieczność przerwania leczenia. Po uzyskaniu poprawy wznowiono je, obniżając dawkę WK do 50 proc. Pomimo zastosowania niskiej dawki WK, dolegliwości ponownie się nasiliły, co skutkowało zakończeniem leczenia WK.

Zadecydowano o włączeniu leczenia innym inhibitorem BRAF i inhibitorem MEK – dabrafenibem (D) z trametynibem (T). Po czterech tygodniach leczenia zanotowano wzrost AST i ALT o nasileniu G3. Ostatecznie pomimo modyfikacji dawkowania, leczenie zakończono z powodu nawracającego wzrostu prób wątrobowych, uniemożliwiającego bezpieczne prowadzenie leczenia. W wykonanych badaniach obrazowych stwierdzono częściową odpowiedź w wyniku zastosowanego leczenia.

Korekta dawki pozwoliła utrzymać terapię EB

Ze względu na brak możliwości prowadzenia leczenia WK i DT z powodu silnej toksyczności i odpowiedzi w wyniku zastosowanego leczenia, podjęto decyzję o wprowadzeniu trzeciej dostępnej kombinacji inhibitorów BRAF i MEK, tj. enkorafenibu (E) z binimetynibem (B). Po dwóch tygodniach terapii pojawiły się silne dolegliwości bólowe ze strony stawów (stopień G2), słabo reagujące na niesteroidowe leki przeciwzapalne, tramadol oraz steroidoterapię.

W celu utrzymania intensywności dawkowania leczenie EB kontynuowano, pomimo silnych dolegliwości bólowych — do kolejnej kontroli, planowanej po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Badania kontrolne wykazały wzrost AST i ALT o nasileniu G3. Przerwano terapię i wznowiono w obniżonej dawce po zmniejszeniu nasilenia dolegliwości bólowych oraz AST i ALT do stopnia G1.

Modyfikacja dawkowania pozwoliła na kontynuację terapii bez nasilenia dolegliwości bólowych stawów (utrzymanie stopnia G1) przy zachowanych wartościach prób wątrobowych na poziomie stopnia G1.

Pogorszenie stanu ogólnego i infekcja SARS-CoV-2

Po 4 miesiącach terapii EB pacjenta przyjęto do kliniki z powodu pogorszenia stanu ogólnego — ECOG3. Stwierdzono progresję choroby. Pojawiły się nowe ogniska przerzutowe, m.in. w jelicie cienkim. Z powodu silnego krwawienia z guzów w jelicie chory wymagał wielokrotnego przetaczania KKCz. Ponadto prezentował objawy podniedrożności jelit. Z tego powodu przekazano pacjenta do oddziału chirurgicznego w celu leczenia operacyjnego.

Przed planowanym zabiegiem wykonano test na obecność wirusa SARS-CoV-2, który był dodatni. Chory nie gorączkował i nie prezentował typowych objawów tej infekcji. Pacjenta przekazano do szpitala zajmującego się leczeniem chorych zakażonych SARS-CoV-2, gdzie wdrożono leczenie objawowe. Chory nie został poddany leczeniu operacyjnemu. Po dwóch tygodniach hospitalizacji pacjenta przekazano do Kliniki Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w stanie ogólnym złym — ECOG 4 z objawami niedrożności jelit. Na prośbę chorego i jego rodziny wypisano go po kilku dniach do domu i niebawem chory zmarł.

Czerniak - przypadek 7. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

29-letni mężczyzna zgłosił się do Kliniki Onkologii Narodowego Instytutu Onkologii — Państwowego Instytutu Badawczego w Krakowie w celu kontynuacji leczenia onkologicznego. We wrześniu 2020 r. u chorego usunięto czerniaka skóry grzbietu, z obecną mutacją w genie BRAF (rozpoznanie histopatologiczne zmiany pierwotnej pT4b, Breslow 8 mm, owrzodzenie obecne).

Przebieg diagnostyki i leczenia

W listopadzie 2020 r., z uwagi na obecność klinicznie jawnych węzłów chłonnych pachowych po stronie prawej, wykonano limfadenektomię pachową prawostronną oraz usunięto bliznę po zmianie pierwotnej, z poszerzeniem marginesów. Po wykonaniu badań stwierdzono u pacjenta stopień zaawansowania czerniaka pT4bN2c — IIIC. Chory został zakwalifikowany do leczenia uzupełniającego.

Po rozmowie z pacjentem i przedstawieniu możliwych opcji terapeutycznych, zdecydował się on na terapię uzupełniającą inhibitorami BRAF/MEK. Przed jej rozpoczęciem zlecono wykonanie badań wskazanych w programie lekowym: badania ECHO, okulistycznego, badań laboratoryjnych i obrazowych.

Chory zgłosił się przed planowanym terminem rozpoczęcia terapii, ponieważ na skórze ramienia prawego pojawiła się zmiana guzkowa. Usunięto ją podczas wizyty. W badaniu histopatologicznym stwierdzono czerniaka przerzutowego. W wykonanym następnie badaniu PET-CT wykryto rozsiew choroby nowotworowej do kości. Obecny stopień jej zaawansowania określono na IV M1c (0).

Z uwagi na szybko postępujący rozsiew choroby, po rozmowie z chorym, zdecydowano o rozpoczęciu terapii 18.01.2021 r. od inhibitorów BRAF/MEK: enkorafenibu 75 mg — 6 tabl. na dobę (dawka dobowa 450 mg) i binimetynibu 15 mg – 2 3 tabl. (dawka dobowa 90 mg – 2 45 mg).

Czerniak - przypadek 8. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

Mężczyzna, lat 69, zgłosił się do Kliniki Onkologii Narodowego Instytutu Onkologii — Państwowego Instytutu Badawczego w Krakowie z powodu pojawienia się niepokojących zmian.

Przebieg diagnostyki i leczenia

U chorego postawiono rozpoznanie czerniaka skóry okolicy klatki piersiowej po stronie prawej. Po usunięciu zmiany pierwotnej 19.09.2019 r. w stopniu zaawansowania pT4b (Breslow 5,8 mm), poszerzeniu marginesów oraz biopsji węzła wartownika 19.11.2019 r. (pT4bNsn0M0) pacjent ten został zakwalifikowany do leczenia uzupełniającego w ramach badania klinicznego — w ramieniu z pembrolizumabem. W styczniu 2021 r. w badaniu TK stwierdzono u mężczyzny rozsiew choroby nowotworowej do węzłów chłonnych pachowych prawych oraz podejrzenie pojedynczego przerzutu do płuca prawego. Stwierdzono obecność mutacji BRAF oraz ekspresji PD-L1 5 proc.

Podjęto próbę leczenia radykalnego. Chory został zakwalifikowany do usunięcia zmian przerzutowych z pachy prawej, a następnie zmiany z płuca. Po pierwszym zabiegu pacjent czuł się jednak źle i nie zdecydował się na leczenie torakochirurgiczne.

Terapia celowana inhibitorami BRAF/MEK

Po konsultacjach z pacjentem i zespołem terapeutycznym zdecydowano o zakwalifikowaniu chorego do leczenia systemowego. Wykonano badania kwalifikujące do terapii celowanej, zgodnie z zapisami programu lekowego: badanie ECHO, okulistyczne, badania laboratoryjne, obrazowe. W kontrolnym badaniu TK stwierdzono przerzut do płuc oraz podejrzenie przerzutu do kości ramiennej lewej. Po kolejnej rozmowie z pacjentem został on zakwalifikowany do leczenia inhibitorami BRAF/MEK.

Obecnie pacjent otrzymuje enkorafenib w dawce 75 mg — 6 tabl. na dobę (dawka dobowa 450 mg) oraz binimetynib w dawce 15 mg — 2 3 tabl. (dawka dobowa 90 mg — 2 45 mg). Pod koniec czerwca ma być podjęta decyzja odnośnie do zastosowania kwasu zoledronowego.

Czerniak - przypadek 9. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

Mężczyzna 46-letni, dotychczas zdrowy, w 2016 r. zgłosił się do lekarza z niepokojącą, brudnoszarą zmianą barwnikową o wymiarach 15 10 mm na podudziu lewym.

Przebieg diagnozy i leczenia

W czerwcu 2016 r. zmiana została usunięta. W badaniu histopatologicznym rozpoznano czerniaka, postać mieszaną z przewagą utkania wrzecionowatokomórkowego, typ guzkowy, w skali Breslow 4 mm, Clarke IV pT3b, w pionowej fazie wzrostu, o słabej aktywności mitotycznej, naciekanie warstwy siateczkowatej, bez inwazji naczyń. Uzyskano marginesy: I — boczne 7 mm i 5 mm oraz II — biegunowe 17 mm. Zdecydowano o docięciu blizny z zamiarem poszerzenia marginesów oraz pobraniu węzłów wartowniczych.

W lipcu 2016 r. u mężczyzny wykonano zabieg wycięcia blizny oraz za pomocą limfoscyntygrafii zlokalizowano dwa węzły wartownicze o średnicy 25 mm i 20 mm. Badanie histopatologiczne nie wykazało komórek czerniaka zarówno w dociętej bliźnie, jak i w węzłach chłonnych. Po wykonanym zabiegu pacjent pozostał na obserwacji, bez systemowego leczenia uzupełniającego.

Rozsiew choroby i dalsze postępowanie

We wrześniu 2020 r. w wykonanym kontrolnym RTG klatki piersiowej wykazano u pacjenta obecność licznych guzków rozsianych w obu płucach, potwierdzonych w tomografii klatki piersiowej. Zdecydowano o wykonaniu diagnostycznego wycięcia klinowego największej zmiany, która osiągała wielkość do 18 mm.

W październiku 2020 r. wykonano drogą minitorakotomii lewostronnej, w asyście toru wizyjnego, resekcję diagnostyczną guzka płata górnego płuca lewego. Potwierdzono w badaniu histopatologicznym rozsiew czerniaka. Chorego zakwalifikowano do leczenia systemowego, zależnego od wyniku badania histopatologicznego oraz uzupełniających badań genetyczno-molekularnych. Wykryto mutację BRAF V600, a mutację PDL-1 wykazano w 5 proc. komórek nowotworowych.

W grudniu 2020 r. zaproponowano pacjentowi udział w badaniu klinicznym z wykorzystaniem niwolumabu i leku badanego. Z uwagi jednak na zobrazowanie w skriningowym badaniu MR OUN licznych zmian ogniskowych, pacjent został zdyskwalifikowany z leczenia w programie. Chory nie zgłaszał dolegliwości neurologicznych.

Pacjenta skierowano na komisję do spraw leczenia OUN w celu podjęcia dalszych decyzji terapeutycznych. Zakwalifikowano go do radioterapii w Zakładzie Teleradioterapii. W styczniu 2021 r. zastosowano stereotaktyczną radiochirurgię na 11 zmian zlokalizowanych w OUN, a następnie skierowano chorego do dalszego leczenia systemowego w ambulatorium chemioterapii.

Udział w programie z enkorafenibem i binimetynibem

W lutym 2021 r. po uzyskaniu niezbędnych wyników badań, w tym kontrolnego MR OUN oraz konsultacji okulistycznej i kardiologicznej, pacjenta bez przeciwwskazań zakwalifikowano do programu terapeutycznego z udziałem enkorafenibu i binimetynibu.

Po miesiącu leczenia chory zgłosił wystąpienie po raz pierwszy epizodu padaczkowego. Z tego powodu w kwietniu 2021 r. wykonano kontrolny MR OUN. Uwidoczniono nieco większe zmiany przerzutowe, wielkości do 21 mm, bez wzmożonej perfuzji, co sugerowało wzrost na skutek martwicy popromiennej. Zastosowano leczenie przeciwobrzękowe ośrodkowego układu nerwowego w postaci steroidoterapii.

Po kolejnych dwóch miesiącach leczenia w programie terapeutycznym wykonano kontrolną tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej oraz miednicy, potwierdzając redukcję wielkości wszystkich zmian ogniskowych w płucach. Opierając się na kryteriach RECIST 1,1, uznano odpowiedź jako stabilizację choroby nowotworowej.

Obserwowano dobrą tolerancję leczenia. Stan pacjenta jest stabilny, bez klinicznej progresji. Aktualnie, po 5-miesięcznej kuracji enkorafenibem i binimetynibem, pomimo zaawansowanej choroby z zajęciem OUN, należy uznać znaczną korzyść kliniczną stosowanej terapii.

Czerniak - przypadek 10. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

54-letni mężczyzna w lipcu 2016 r. zgłosił się do lekarza dermatologa z podejrzaną zmianą barwnikową na owłosionej skórze głowy okolicy potylicznej. Pacjenta skierowano do leczenia chirurgicznego. W sierpniu tego roku zmianę wycięto, a w weryfikacji histopatologicznej rozpoznano czerniaka in situ pTis, o zerowym indeksie mitotycznym. Uzyskano minimalny margines zdrowych tkanek szerokości 3 mm. W badaniu immunohistochemicznym Ki-67 wynosiło 20 proc. Po wykonanym zabiegu pacjent pozostał w obserwacji, bez leczenia uzupełniającego.

Kontrola wykazała powiększone węzły chłonne

We wrześniu 2017 r. w kontrolnym badaniu ultrasonograficznym szyi wykazano obustronnie, wzdłuż mięśni mostkowo-obojczykowo-sutkowych powiększone węzły chłonne wielkości do 30 mm o niepewnym charakterze. Z tego powodu wykonano biopsję cienkoigłową pod kontrolą USG, która wykazała odczynowy charakter węzła chłonnego. W kontrolnym USG szyi w lipcu 2018 r. wielkość tych węzłów była stabilna.

W sierpniu 2018 r. w badaniu USG jamy brzusznej wykryto w okolicy wnęki wątroby, głowy trzustki i okołoaortalnie powiększone węzły chłonne wielkości do 38 mm. Z uwagi na dostępność przezskórną zmiany we wnęce wątroby podjęto decyzję o przeprowadzeniu biopsji, która wykazała odczynowy charakter węzłów chłonnych. Nie znaleziono komórek nowotworowych. Pacjent pozostał w obserwacji, obraz radiologiczny zmian był stabilny.

Progresja zmian

Wykonane w sierpniu 2020 r. USG jamy brzusznej wykazało wzrost wielkości podejrzanych węzłów chłonnych okolicy wątrobowo-trzustkowej. Podjęto decyzję o badaniu PET-CT, które przeprowadzono także w sierpniu 2020 r., jednak nie wykryto cech typowych dla czerniaka, natomiast radiolog sugerował podejrzenie chłoniaka żołądka. Wykonano we wrześniu 2020 r. gastroskopię i po weryfikacji histopatologicznej nie potwierdzono podejrzenia chłoniaka, uzyskując obraz przewlekłego zapalenia żołądka.

Ze względu na utrzymującą się uogólnioną limfadenopatię oraz progresję zmian okolicy wątrobowo- 
-trzustkowej, sugerującą rozsiew choroby podstawowej, zdecydowano o diagnostycznym chirurgicznym pobraniu węzła chłonnego głębokiego szyi oraz usunięciu podejrzanej zmiany barwnikowej zlokalizowanej w okolicy skroniowej lewej. Planowany zabieg przeprowadzono we wrześniu 2020 r. Zmiana barwnikowa okazała się brodawką łojotokową, a z pobranego węzła o wymiarach 13 12 10 mm w badaniu histopatologicznym wykazano utkanie nowotworowe czerniaka obejmujące cały węzeł, wykraczający poza torebkę węzła. W badaniu genetyczno-molekularnym wykryto mutację BRAF V600E. W listopadzie 2020 r. wykonano MR OUN, wykluczając obecność ognisk choroby nowotworowej.

W grudniu 2020 roku wykonano TK szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej oraz miednicy. Potwierdzono liczne zmiany ogniskowe w węzłach chłonnych podżuchwowych, podbródkowych, wzdłuż mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego, przynaczyniowo oraz w dołach nadobojczykowych, bez zmian narządowych.

Immunoterapia spowodowała wystąpienie powikłań

Chorego skierowano na konsylium lekarskie, na którym uznano wielomiejscowy, potwierdzony rozsiew czerniaka oraz podjęto decyzję o leczeniu systemowym pacjenta w ambulatorium chemioterapii. Pacjentowi zaproponowano udział w badaniu klinicznym opartym na niwolumabie oraz leku badanym. Po przeprowadzeniu pełnego skriningu zakwalifikowano pacjenta do leczenia immunoterapią wraz z lekiem badanym/placebo od listopada 2020 r.

W lutym w kontrolnych badaniach laboratoryjnych stwierdzono nadczynność tarczycy, co uznano jako powikłanie po immunoterapii. Pacjent po konsultacji endokrynologicznej rozpoczął leczenie tyreostatyczne, uzyskując w marcu remisję TSH, przy nieznacznie podwyższonym fT3 i fT4. Ponadto leczenie immunoterapią w badaniu klinicznym powikłane było wystąpieniem dreszczy, bólów stawowych oraz objawami dyspeptycznymi w stopniu G1.

W marcu 2021 r. wykonano diagnostykę obrazową w celu oceny leczenia. W TK szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej oraz miednicy, opierając się na kryteriach RECIST 1.1 wykazano wzrost wielkości zmian targetowych o ok. 20 proc. oraz pojawienie się nowych podejrzanych zmian węzłowych na szyi, w wątrobie, śledzionie, powłokach i kościach. Uznano to za progresję choroby pod postacią wzrostu licznych guzków satelitarnych. Wobec powyższych faktów podjęto decyzję o zakończeniu udziału w badaniu klinicznym.

Korzyści z terapii molekularnej

Z uwagi na wcześniej wykrytą mutację BRAF zdecydowano o kwalifikacji pacjenta do programu terapeutycznego z udziałem enkorafenibu i binimetynibu. Po uzyskaniu niezbędnych wyników badań, w tym kontrolnego MR OUN oraz konsultacji okulistycznej i kardiologicznej, pacjenta bez przeciwwskazań zakwalifikowano do planowanego leczenia. Było ono dobrze tolerowane oraz uzyskano znaczną odpowiedź kliniczną pod postacią redukcji wielkości zmian skórnych powyżej 50 proc.

Aktualnie pacjent jest po czwartej serii leczenia. W badaniach oceniających po 3 miesiącach terapii stwierdzono regresję zmian nietargetowych oraz redukcję zmian targetowych powyżej 50 proc. Nastąpiła zmiana pakietu węzłów chłonnych na szyi z wymiarów 26 mm do 12 mm oraz węzłów chłonnych wzdłuż MOS z 17 mm do 5 mm, natomiast zmiany w układzie kostnym były stabilne.

Podsumowując, w leczeniu pacjenta z rozsianym czerniakiem złośliwym BRAF-dodatnim uzyskano zdecydowanie większą korzyść z terapii ukierunkowanej molekularnie w porównaniu z immunoterapią. Terapia anty-BRAF nie była obciążona powikłaniami hematologicznymi i niehematologicznymi. Pacjent pozostaje nadal w trakcie terapii onkologicznej, jest w dobrym stanie ogólnym i uzyskał wyraźną korzyść terapeutyczną z zastosowania terapii anty BRAF/MEK.

Czerniak - przypadek 11. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

Pacjent, 42 lata, po usunięciu czerniaka skóry pleców w regionalnej poradni chirurgicznej, zgłosił się do Poradni Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii celem dalszego leczenia.

Ocena histopatologiczna 
i przeprowadzonego leczenia

W raporcie histopatologicznym usuniętego guza określono, iż jest to czerniak powstały na podłożu znamienia. Naciek tkanek na głębokość sięgał 6 mm, nie stwierdzono owrzodzenia, indeks mitotyczny wynosił 3 mitozy w mm2, w dnie zmiany stwierdzono jedynie ubogi naciek limfocytarny, a w naczyniach krwionośnych obserwowano zatory z komórek nowotworowych. Zmiana została usunięta radykalnie, co potwierdziło badanie histopatologiczne. Najmniejszy margines boczny wolny od nowotworu wynosił 3 mm, a dolny 5 mm.

W badaniach obrazowych (tomografia kompu­terowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy małej) nie stwierdzono rozsiewu choroby, co oznaczało zaawansowanie choroby według AJCC: pT4aN0M0. Pacjent został zakwalifikowany do poszerzenia blizny z biopsją węzła/węzłów wartowniczych.

W otrzymanym raporcie histopatologicznym po zabiegu chirurgicznym nie wykazano zmian nowotworowych zarówno w poszerzonej bliźnie, jak i czterech usuniętych węzłach wartowniczych.

Przerzuty po 5 latach

Pacjent pozostawał w nadzorze onkologicznym przez ponad cztery lata. W piątym roku obserwacji pojawił się guzek podskórny okolicy mostka, który został zweryfikowany histopatologicznie jako węzeł chłonny z przerzutem czerniaka. W badaniu PET, wykonanym po zabiegu usunięcia zmiany przerzutowej, wykazano jedynie drobne zmiany przerzutowe w tkance podskórnej okolicy trzonu mostka w pobliżu wcześniej usuniętego węzła chłonnego.

Bezpośrednio po tym badaniu pacjent zamanifestował szybko narastające wodobrzusze o nieznanej przyczynie, które nie było widoczne w PET. Wdrożono diagnostykę zarówno w poradni chorób zakaźnych, jak i poradni onkologicznej. Na Oddziale Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii wykonano punkcję jamy otrzewnowej, natomiast w poradni chorób zakaźnych — pełen panel wirusologiczny oraz elastografię wątroby pod kątem diagnostyki marskości. W płynie z jamy otrzewnowej nie potwierdzono komórek nowotworowych, podobnie nie wykazano infekcji wirusami hepatotropowymi ani zwłóknienia wątroby.

W poszukiwaniu przyczyn wodobrzusza wykonano tomografię komputerową, w której potwier­dzono masywny rozsiew w wątrobie, otrzewnej oraz w tkance podskórnej okolicy mostka. Węzły chłonne w dolnym śródpiersiu nie były powiększone, jednak — zdaniem radiologa — mogły również mieć charakter przerzutowy, przy czym w obecnym badaniu nie można było tego jednoznacznie wykazać. Tomografia głowy nie obrazowała zmian przerzutowych. W badaniach laboratoryjnych nie wykazano istotnych odchyleń od norm, poza podwyższonym poziomem dehydrogenazy mleczanowej (LDH): 303 U/l (norma poniżej 250 U/l). Badanie molekularne tkanki guza przerzutowego potwier­dziło mutację w kodonie V600 genu BRAF.

Pogorszenie stanu ogólnego i antybiotykoterapia

Z uwagi na brak możliwości resekcji zmian przerzutowych czerniaka, bardzo szybką progresję choroby, pacjent został zakwalifikowany do terapii inhibitorami BRAF + MEK. Chory jednak nie wyraził zgody na leczenie onkologiczne, poszukując terapii alternatywnej w innych ośrodkach.

Po ok. 1,5 miesiąca zgłosił się w stanie ciężkim z narastającym wodobrzuszem, gorączką, zaburzeniami rytmu serca. W badaniach laboratoryjnych przy przyjęciu na Oddział Onkologii Klinicznej/Chemioterapii Dolnośląskiego Centrum Onkologii stwierdzono: zaburzenia elektrolitowe, hipoalbuminemię, nadpłytkowość, leukocytozę z granulocytozą oraz podwyższony poziom LDH i białka C-reaktywnego (CRP).

Podczas hospitalizacji otrzymał m.in.: antybiotykoterapię, suplementację elektrolitów i albumin, leczenie przeciwbólowe oraz heparyny drobnocząsteczkowe. Zastosowaną terapią uzyskano niewielką poprawę stanu ogólnego pacjenta oraz odnotowano spadek CRP i leukocytozy, co świadczyło o skuteczności antybiotykoterapii w stosunku do infekcji bakteryjnej toczącej się w organizmie w nieznanej lokalizacji.

Skuteczne postępowanie ratunkowe

Z uwagi na świadomość, iż uzyskanie poprawy klinicznej bez leczenia przyczynowego będzie bardzo krótkotrwałe, zdecydowano o włączeniu systemowego leczenia ratunkowego inhibitorami BRAF i MEK. Spośród trzech możliwych zestawów połączenia iBRAF i iMEK, dostępnych w ramach programu terapeutycznego, w obecnej sytuacji klinicznej oraz biorąc pod uwagę profile toksyczności rozważanych leków, zdecydowano o zastosowaniu enkorafenibu z binimetynibem.

Już po kilku dniach uzyskano poprawę kliniczną, a po dziesięciu wypisano pacjenta do domu w dobrym stanie ogólnym.

Poziom LDH unormował się już przed drugim kursem, a w trakcie terapii kilkakrotnie były zwyżki temperatury, które udało się opanować jedynie po podaniu paracetamolu.

Obecnie chory jest w trakcie dziesiątego kursu i nie odczuwa żadnych dolegliwości związanych z chorobą ani z leczeniem. W badaniach obrazowych do chwili obecnej uzyskano częściową remisję zmian przerzutowych w wątrobie (ryc. 1 i 2) i otrzewnej (ryc. 3 i 4), a także całkowite ustąpienie płynu w jamie otrzewnowej oraz zmian przerzutowych w tkance podskórnej okolicy mostka. Zmiany w śródpiersiu w chwili obecnej wykazują cały czas obraz stabilny. Badania laboratoryjne w trakcie całej terapii nie wykazywały istotnych odchyleń od normy.

Podsumowanie

Przedstawiony przypadek wykazuje, iż zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK u pacjentów z szybką dynamiką choroby, objawami klinicznymi i w gorszym stanie ogólnym jest dobrą opcją terapeutyczną i może przynieść wielomiesięczną remisję choroby.

Czerniak - przypadek 12. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

55-letni chory na czerniaka skóry grzbietu został skierowany do ambulatorium Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w celu kwalifikacji do leczenia systemowego.

Chory przebył leczenie chirurgiczne w 2015 r. W ramach badań kontrolnych po leczeniu we wrześniu 2017 r. wykryto rozsiew choroby nowotworowej do jamy brzusznej i tkanki podskórnej. W badaniu molekularnym stwierdzono mutację BRAF V600.

Kolejne linie leczenia: regresje i progresje choroby

Pacjent rozpoczął leczenie systemowe dabrafenibem i trametynibem od października 2017 r. W pierwszej ocenie skuteczności odnotowano regresję choroby nowotworowej. Leczenie prowadzono do października 2018 r., gdy stwierdzono progresję choroby.

W listopadzie 2018 r. przeprowadzono stereotaktyczną radioterapię 3 zmian przerzutowych do mózgu. Następnie chory był leczony niwolumabem do marca 2020 r. Tolerował leczenie dobrze, badania obrazowe wskazywały na stabilizację choroby. W tomografii komputerowej z marca 2020 r. stwierdzono progresję choroby pod postacią nowych zmian przerzutowych do płuc i tkanki podskórnej. Zaproponowano pacjentowi ponownie leczenie dabrafenibem i trametynibem. Terapię prowadzono do stycznia 2021 roku.

Z powodu progresji choroby nowotworowej leczenie zmieniono na chemioterapię z dakarbazyną, cisplatyną i winblastyną. Pacjent dobrze tolerował leczenie, jednak w tomografii komputerowej z 13.05.2021 r. ponownie stwierdzono progresję choroby pod postacią nowych zmian przerzutowych do mózgu oraz zwiększenia się zmian w płucach i tkance podskórnej. Chory został ponownie zakwalifikowany do radioterapii stereotaktycznej zmian przerzutowych w mózgu, którą przebył w czerwcu 2021 r.

Pacjent pozostawał w dobrym stanie ogólnym. Zaproponowano mu leczenie enkorafenibem i binimetynibem, na co wyraził zgodę. Terapię rozpoczęto 27.05.2021 r. Jest to leczenie piątej linii u tego chorego.

Czerniak - przypadek 13. zaawansowanego nieresekcyjnego i przerzutowego czerniaka

70-letnia chora została przyjęta do szpitala w lutym 2019 r. z powodu wystąpienia duszności i pogorszenia tolerancji wysiłku. Na podstawie badania tomografii komputerowej stwierdzono powiększone węzły chłonne śródpiersia i lewej wnęki oraz guzowato zmienione nadnercza.

Przebieg diagnostyki

Kobieta została przekazana do Kliniki Chirurgii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, gdzie wykonano przezoskrzelową biopsję węzłów chłonnych śródpiersia pod kontrolą ultrasonografii.

Badanie cytologiczne pozwoliło na ustalenie rozpoznania czerniaka. Dostępny materiał nie kwalifikował się jednak do oznaczenia mutacji BRAF V600. W ocenie dermatoskopowej nie stwierdzono zmian budzących podejrzenie zmiany pierwotnej. Ze względu na trudną dostępność zmian przerzutowych odstąpiono od wykonania biopsji na rzecz oznaczenia mutacji BRAF z krwi obwodowej. W wyniku tej analizy wykryto mutację aktywującą w kodonie 600 genu BRAF.

W ramach kwalifikacji do leczenia systemowego wykonano tomografię mózgu, w której stwierdzono zmianę przerzutową do prawego płata czołowego o wymiarach 19 x 15 mm.

Leczenie systemowe, radioterapia i zmiany przerzutowe

W maju 2019 r. rozpoczęto leczenie dabrafenibem i trametynibem. W rezonansie mózgu opisano zmianę guzowatą w prawym płacie czołowym; nie stwierdzono większej liczby zmian przerzutowych. Pacjentka została zakwalifikowana do stereotaktycznej radioterapii zmiany przerzutowej do prawego płata czołowego, którą przeprowadzono 14.06.2019 r. Leczenia systemowego nie przerywano na czas radioterapii. W pierwszej ocenie skuteczności stwierdzono regresję zmian przerzutowych.

W tomografii komputerowej z 16.01.2020 r. stwierdzono jednak progresję choroby pod postacią wzrostu zmian przerzutowych w nadnerczach. W lutym 2020 r. doszło do znaczącego pogorszenia stanu ogólnego chorej. Została przyjęta do szpitala z powodu istotnej niedokrwistości. 9.02.2020 r. była operowana z powodu krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej z przerzutów do nadnerczy.

Po ustabilizowaniu stanu ogólnego pacjentka została ponownie skierowana do ambulatorium Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w celu kwalifikacji do drugiej linii leczenia systemowego.

Zweryfikowana kombinacja leków przynosi efekty

Od marca 2020 r. chora była leczona niwolumabem. Uzyskano stabilizację choroby nowotworowej. W tomografii komputerowej z 1.02.2021 r. stwierdzono progresję choroby.

W związku z wynikiem badania obrazowego zaproponowano pacjentce leczenie enkorafenibem i binimetynibem, na co wyraziła zgodę. Terapię rozpoczęto w lutym 2021 r. Podczas leczenia obserwowano działania niepożądane: zespół ręka-stopa w stopniu 2., bóle stawów w stopniu 2. oraz biegunkę w stopniu 1. Ze względu na działania niepożądane zredukowano dawki leków o 1 stopień — enkorafenib do 300 mg raz na dobę oraz binimetynib do 30 mg dwa razy na dobę. Zespół ręka-stopa oraz biegunka ustąpiły, bóle stawów zmniejszyły się do 1. stopnia. W pierwszej ocenie skuteczności leczenia z 26.04.2021 r. odnotowano stabilizację choroby. Pacjentka kontynuuje leczenie.